宫腔镜检查在体外受精种植失败中的应用进展*

马海兰，何雪明，王 巍，蓝雪琴

(桂平市人民医院，广西 桂平，537200)

近年，不孕症已成为世界性生殖健康问题，育龄妇女不孕症发病率高达8%～10%，并呈逐年上升趋势［1］。随着人类辅助生殖技术的快速发展，体外受精-胚胎移植技术(in vitro fertilization-embryo transplantation/intracytoplasmic sperm injection，IVF/ICSI-ET)已成为治疗不孕症的重要方式，而胚胎质量、子宫内膜容受性及宫腔内环境是影响胚胎着床、临床妊娠结局的关键因素。研究结果表明［2］，IVF/ICSI-ET 种植失败患者宫腔及内膜异常发生率为84.38%，包括宫腔畸形、宫腔粘连、子宫内膜息肉、子宫内膜发育不良及黏膜下肌瘤等，认为宫腔内病变是导致体外受精胚胎种植失败的主要病因。随着宫腔镜技术的不断发展成熟，宫腔镜子宫内膜微创术已成为诊断胚胎种植失败患者宫腔内微小病变的金标准［3］，具有直观、诊断准确、可即诊即治等优点。因此，对IVF/ICSI-ET 胚胎种植失败的患者，在下周期IVF/ICSI-ET 或冻融胚胎移植术(frozen-thawed embryo transfer，FET)治疗前行宫腔镜子宫内膜微创术检查与治疗，可有效改善子宫内膜容受性，提高胚胎种植率与临床妊娠率。

1 体外受精种植失败与子宫内膜容受性

在人类辅助生殖技术中，影响IVF/ICSI-ET 种植成功最关键的因素为胚胎质量、子宫内膜容受性及宫腔内环境。目前，大多数生殖医学中心助孕治疗患者均有可供移植的优质胚胎，但妊娠率却始终徘徊在30%～40%，这可能与宫腔内隐性微小病变直接影响宫腔内环境有关。在IVF/ICSI-ET 助孕过程中，胚胎植入是复杂的过程，包括胚胎在子宫内膜的定位、粘附、入侵等过程，成功植入不仅取决于胚胎质量，而且取决于子宫内膜的容受性。子宫内膜容受性是指子宫内膜处于一种允许囊胚定植、黏附、侵入并使内膜间质发生改变从而适合胚胎着床的状态。胚胎植入处于良好容受状态的宫腔，是一个涉及解剖、免疫、局部因子及生化等多方面影响因素的复杂过程，良好的内膜、高质量的胚胎及两者的同步性是取得助孕成功的关键。而子宫内膜作为胚胎种植与发育的“土壤”，更是保证胚胎移植成功着床的关键，胚胎发育必须与子宫内膜的改变同步才能发生植入，不健全的子宫内膜容受性会直接影响胚胎的着床与妊娠。李红英等［4］的研究认为，在IVF/ICSI-ET 种植失败患者中，宫腔内病变因素约占50%，患者虽然移植了优质胚胎，但其临床妊娠率始终徘徊在30%～40%，原因与宫腔内隐性微小病变影响宫腔内环境有关。子宫内膜病变如内膜息肉、黏膜下肌瘤、宫腔粘连等均可降低内膜的容受性，宫腔内异常可直接干扰胚胎种植及妊娠继续，导致不孕及流产。表明子宫内膜容受性在其中起着至关重要的作用，如存在宫腔内病变则会对容受过程产生负面影响，进而影响IVF/ICSI-ET 妊娠结局。因此，在排除胚胎质量差的情况下，子宫内膜容受性在体外受精胚胎种植过程中发挥极其重要的作用。

2 宫腔镜子宫内膜微创术与子宫内膜容受性

临床上预测子宫内膜容受性的指标有超声检查指标(子宫形态、子宫内膜厚度、子宫内膜运动及血流参数等)、形态学指标(胞饮突)、激素及生物活性分子、雌孕激素、人绒毛膜促性腺激素(human chorionic gonadotropin，HCG)、整合素、白血病抑制因子(leukaemia inhibitory factor，LIF)等。改善子宫内膜容受性的方法包括药物治疗、手术治疗及选择性全胚冷冻移植。目前学者们［5］普遍认为，IVF/ICSI-ET 种植失败后最重要的干预措施之一是行宫腔镜子宫内膜微创手术，可全面清晰地检查内膜及宫腔情况，如子宫内膜下肌瘤、子宫内膜息肉行内膜活检等，有效改善反复种植失败患者的再次妊娠成功率。早期有学者提出机械性搔刮子宫内膜可促进内膜蜕膜化，提高子宫内膜容受性，但此技术是在盲视下操作，风险高。Raziel 等［6］曾对120 例行ICSI-ET(卵胞浆内单精子显微注射-胚胎移植)治疗反复种植失败患者行子宫内膜搔刮术，术后胚胎着床率及妊娠率虽有所提高，但传统机械性搔刮刺激是在盲视下操作，范围广且风险性大，容易对子宫内膜造成过度损伤，并且容易忽略了发育不良的子宫内膜，妊娠率虽有提高但往往很难达到预期效果。夏恩兰［7］的研究认为，由于宫腔镜能直视子宫内景，对大多数子宫内疾病可迅速做出精确定位诊断，与其他传统方法相比，检出的子宫内异常率可由28.9%提高至70%，尤其传统方法无法检测到的异常可经宫腔镜子宫内膜手术得到及时诊治。宫腔镜子宫内膜手术是微创诊疗技术，可直视了解宫腔内有无解剖异常及微小病变，并对宫腔病变进行微创处理，同时还可根据子宫内膜血管分布、腺体开口情况判定子宫内膜容受性;通过促进子宫内膜雌激素受体、孕激素受体的表达，改善子宫内膜对卵巢性激素反应的敏感性，使子宫内膜厚度增加，分泌反应增强;同时可增强LIF、血管内皮生长因子的表达，刺激螺旋微小血管增生，丰富子宫内膜血流，使子宫内膜向适宜胚胎黏附的状态转换，改善子宫内膜容受性，为胚胎着床提供良好条件。覃桂荣等［8］也认为，宫腔镜子宫内膜手术可改善子宫内膜容受性的超声学指标与形态学指标，包括子宫内膜厚度、子宫内膜血流分布情况、子宫内膜类型及胞饮突等。Bosteels 等［9］的研究也发现，宫腔镜检查治疗过程中，子宫内膜由于受膨宫液的冲刷，宫腔机械性、均匀地扩张可能会使内膜某些基因表达发生短时改变，促进内膜释放出更利于胚胎种植的细胞因子与生长因子，从而利于胚胎的着床、提高妊娠率。针对以上研究结果，目前滑玮等［10］研究后解释为:(1)对增殖期的内膜造成局部损伤后可诱导内膜蜕膜化，改善胚胎着床环境;(2)造成内膜局部损伤这一过程涉及各种生长因子与细胞因子的分泌，如VEGF、LIF 等，这些因子可促使创伤愈合，对于胚胎着床具有至关重要的作用;(3)局部内膜损伤可导致组织在功能与结构方面发生变化，如胞饮突的成熟及甾体受体的下调等。以上研究结果表明，宫腔镜子宫内膜手术可:(1)机械性清除不规则增生，去除局部病灶;(2)促进内膜螺旋小动脉生成及子宫内膜血管化;(3)促进上皮及基质细胞增生与分化;(4)调节毛细血管舒缩活动，提高子宫内膜血流量;(5)促进基质水肿与蜕膜化，利于粘附、植入。

3 宫腔镜子宫内膜微创术在体外受精种植失败中的应用价值

近年有研究表明［11］，宫腔镜下局部内膜损伤可改善IVF/ICSI-ET 种植失败患者的妊娠结局。国内研究［12-13］也认为，对于不孕症患者尤其有过IVF-ET 种植失败病史的患者，准备行IVF-ET 术前，常规行宫腔镜子宫内膜手术是非常必要的，以准确、清晰地诊断宫腔内微小占位、子宫内膜形态学异常等宫腔内病变，镜下可准确定位活检，提高诊断的准确性，并对确诊的病变进行积极处理，有助于及时了解胚胎种植失败后的宫腔内原因，提高妊娠成功率。李素春等［14］的研究发现，种植窗口期行宫腔镜子宫内膜手术能反映子宫内膜腺体及血管的发育水平，不仅可对子宫内膜容受性进行评价，而且可对子宫内膜病变进行及时微创处理，刺激子宫内膜再生，具备较好的辨识性与高度准确性，对IVF/ICSI-ET 种植失败患者子宫内膜容受性及妊娠结局均有积极的预测作用，有效改善了胚胎着床率及妊娠成功率。陈玉清等［15］的研究结果显示，宫腔镜检查组宫腔内异常患者病变处理后再次助孕临床妊娠率高于镜检宫腔内无异常患者(45.71%vs.29.85%，P=0.024)，认为宫腔内形态异常者宫腔内病变是导致助孕失败的主要原因。由此表明宫腔镜子宫内膜手术具有:(1)宫腔镜直视下应用微型活检钳摘除宫腔内赘生物、微型剪分离粘连至恢复正常宫腔形态;(2)避免使用电切环导致的热幅射对子宫内膜的进一步损伤及加重子宫内膜粘连;(3)避免使用电切环产热产气导致的空气栓塞;(4)不用住院，门诊即可完成，而且操作定位准确、快速、损伤小、安全、患者痛苦少等，容易被患者接受。因此，对IVF/ICSI-ET种植失败患者，在下周期IVF/ICSI-ET 或FET 治疗前行宫腔镜子宫内膜手术对改善子宫内膜容受性、提高胚胎种植率及临床妊娠率具有重要的临床意义。

4 宫腔镜子宫内膜手术的主要技术流程

4.1 体外受精种植失败患者病因筛查在我院生殖医学中心行IVF/ICSI-ET 治疗，至少移植失败1 次，要求继续下一个周期IVF/ICSI-ET 或FET 治疗的患者进行病因筛查，经阴道B 超检查排除明显双侧输卵管积水、胚胎质量差的患者，告知其行宫腔镜子宫内膜微创术的必要性，同时充分知情告知患者技术实施过程中可能存在的风险及经济费用并签署知情同意书，术前进行相关检查排除禁忌证后行宫腔镜子宫内膜手术。

4.2 宫腔镜子宫内膜手术于月经干净后3 ～7 d 进行，宫腔镜采用硬管式内窥镜。常规消毒后以0.9%生理盐水作为膨宫介质，压力维持在120 ～140 mmHg，采用静脉全身麻醉。膨宫后依次观察宫颈管、宫底、双侧宫角、宫颈四壁及输卵管开口处，注意宫腔形态。对于宫腔形态异常患者先搔刮宫腔，搔刮宫腔仍刮除不去的赘生物，在宫腔镜直视下应用微型活检钳摘除宫腔赘生物，并将赘生物组织标本送病理检查;宫腔粘连患者，在宫腔镜应用微型剪分离粘连至恢复正常宫腔形态;宫腔畸形(纵隔子宫)患者，行子宫纵隔切除术。术后予以补佳乐、黄体酮胶囊人工周期1 ～2 个月。慢性子宫内膜炎、子宫腔粘连，根据严重程度行盆腔理疗1 ～3 个月。

4.3 IVF/ICSI-ET 助孕术于宫腔镜诊治后1 ～2 个月实施IVF/ICSI-ET 或助孕治疗，按照我中心IVF/ICSI-ET 技术操作手册，进行长方案或短方案的控制性超排卵、B 超引导下阴道穿刺取卵、配子处理、胚胎培养及胚胎移植。男性患者均于取卵日当天取精，根据精液质量选择体外受精方法。培养2 ～3 d 后选择2 ～3 枚Ⅰ～Ⅱ级胚胎在B 超引导下移植于宫腔内，移植后常规予以黄体支持。

4.4 临床妊娠判定标准移植后14 d HCG ＞25 mIU/ml 确定为生化妊娠;移植后28 d 阴道B 超探查宫腔内见孕囊及原始胎心搏动，诊断临床妊娠。

4.5 注意事项(1)术中可能出现子宫出血多;(2)由于牵拉子宫可能出现心率减慢;(3)部分患者粘连严重可能导致手术时间延长;(4)此手术为侵入性操作，患者有宫腔感染的风险。针对以上情况，应做好患者术前相关检查，排除禁忌证，制定好术前、术中、术后可能出现意外情况的应急预案，严格按照标准操作流程进行操作，严格无菌操作。

5 宫腔镜子宫内膜手术可有效改善体外受精胚胎种植成功率

IVF/ICSI-ET 助孕治疗能否获得妊娠成功，除需要高质量胚胎外还需具备良好容受状态的宫腔环境，即子宫内膜容受性。对于IVF/ICSI-ET 助孕治疗失败患者，行宫腔镜检查可有效提高临床妊娠率。对于宫腔内良性病变如宫腔轻度粘连、子宫内膜息肉、子宫黏膜下肌瘤，检查的同时可进行治疗，恢复宫腔正常形态，改善宫腔内环境;对于子宫内膜炎等异常，可在宫腔镜直视下有针对性地采取治疗，以改善子宫内膜的血液循环、宫腔内胚胎着床环境，从而提高胚胎着床率与临床妊娠率。胡肖玲等［2］为IVF/ICSI-ET 治疗失败的患者行宫腔镜检查，发现宫腔及内膜异常发生率为84.38%，包括宫腔畸形、宫腔粘连、子宫内膜息肉、黏膜下肌瘤及子宫内膜发育不良等，应用宫腔镜对宫腔内病变进行有效诊治后，再次接受IVF/ICSI-ET 或FET 治疗后临床妊娠率可达43.75%。陈琰等［16］的研究结果也表明，对于IVF/ICSI-ET助孕失败患者，经宫腔镜检查及治疗后再次行胚胎移植临床妊娠率显著大于未经宫腔镜检查组。表明宫腔镜手术可提高胚胎种植率，改善IVF/ICSI-ET 妊娠结局。因此，对胚胎移植失败者而言，再次IVF/ICSI-ET 治疗前行宫腔镜检查对改善子宫内膜容受性、提高胚胎种植率具有重要的临床价值。

6 宫腔镜手术在体外受精种植失败中的应用进展

IVF/ICSI-ET 及其相关辅助生殖技术的妊娠成功率与患者年龄、胚胎质量、子宫内膜容受性及宫腔内环境等诸多因素有关。宫腔异常可干扰胚胎种植及妊娠继续，导致不孕及流产。如何提高患者临床妊娠率，一直是生殖医学临床关注的问题。目前国内外研究均认为，在种植失败患者中宫腔病变因素占50%左右，患者虽然移植了优质胚胎，其临床妊娠率始终在30%～40%，可能与患者因妊娠、流产、刮宫等增加了宫腔及子宫内膜受创伤及感染的几率有关。过去在辅助生殖技术中，子宫输卵管造影与超声应用广泛，近年，随着宫腔镜技术的日渐成熟与发展，宫腔镜作为一种微创诊疗手术，已被广泛应用于人类辅助生殖临床。宫腔镜下可直视子宫内景，对大多数子宫内疾病可迅速做出精确诊断，较其他传统方法检出的子宫内异常率由28.9%提高至70%，尤其传统方法无法检测到的异常，经宫腔镜可得到诊治。国内外文献报道，对IVF/ICSI-ET 治疗失败的患者行宫腔镜检查，发现宫腔及内膜异常的发生率为84.38%，包括宫腔粘连、宫腔畸形、黏膜下肌瘤、子宫内膜息肉及子宫内膜发育不良等，在应用宫腔镜子宫内膜微创术有效处理宫腔病变后再次接受IVF/ICSI-ET 治疗或FET 治疗的临床妊娠率可达50%。

综上所述，宫腔镜检查在IVF/ICSI-ET 治疗中发挥着不可忽视的作用，它是一种微创诊疗技术，具有快速、简单、准确、损伤小、痛苦少的优点，对于IVF/ICSI-ET 种植失败患者再次行IVF/ICSI-ET 治疗前行宫腔镜检查，可有效改善子宫内膜环境，利于胚胎着床，提高胚胎种植率及临床妊娠率，降低治疗经济费用。目前未见有关副作用的报道，是安全、有效、经济、简便、可行的方法。

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