胃癌m icroRNA表达谱分析及其意义

宋雅琴 温旺荣

·综述·

胃癌m icroRNA表达谱分析及其意义

宋雅琴 温旺荣★

胃癌是一种高度恶性的肿瘤，由于缺乏灵敏与特异的早期诊断措施，导致胃癌的死亡率逐年上升。microRNA（m iRNA）是近年来发现的一类非编码单链小分子RNA，其通过参与对靶基因的调控而影响细胞的生理及病理过程。m iRNA表达失调会导致疾病的发生。研究显示异常表达的m iRNA在胃癌增殖、侵袭与转移中起着重要的作用，为胃癌的早期诊断和预后提供潜在的敏感的生物标志物。本文就此方面作一综述。

胃癌；miRNA；分子诊断

胃癌（gastric cancer，GC）是世界上最常见的恶性肿瘤之一。据世界卫生组织公布的统计数据显示，2012年全球胃癌新发病例95.2万，死亡病例72.3万，其中我国新发病例达40万，死亡病例达16万［1］，严重危害我国人民的身体健康。由于绝大多数胃癌患者早期缺乏特异性的临床表现，求医时往往已进展至中晚期，即使进行根治性手术复发率也很高，预后差，导致胃癌死亡率较高。早期胃癌通常预后良好，5年生存率高达90％［2］，故早期诊断成为改善患者预后的关键。因此寻找一种高灵敏性和特异性的胃癌早期诊断标志物至关重要。胃癌的发生是一个多步骤、多因素的复杂渐进过程，它常发生在多年慢性炎症浸润刺激的胃里，并导致胃炎、胃粘膜萎缩和肠上皮化生，危险因素包括高盐饮食、十二指肠胃反流和幽门螺旋杆菌（Helicobacter pylori，Hp）感染，这些因素与其他环境因素及遗传因素一起导致了胃癌的发生，其中有致癌作用的m iRNA表达量升高和抑癌作用的m iRNA表达量降低。m iRNA在胃癌的发病、进展及预后中起着类似致癌基因或抑癌基因的作

用。因此，miRNA可能为胃癌的早期诊断和治疗提供有前途的潜在生物标志物和治疗靶点。但m iRNA表达调控网络、生物学功能及其与胃癌的关系等仍有许多机制有待阐明，需要进行更深入的研究。

1 miRNA在胃癌中的差异表达

有研究［3－6］表明，多种miRNA的表达水平在胃癌组织或细胞中有不同程度的上升或下调，说明miRNA的异常表达与胃癌的发生发展密切相关。下面就一些参与胃癌形成的m iRNA进行阐述。

1.1 在胃癌发生中起致癌作用的m iRNA

m iR-21位于17q23处，是研究最多的m iRNA之一，在一系列实体肿瘤中表达升高，如胃癌［3－6］，乳腺癌［7］、非小细胞肺癌［8］、结肠直肠癌等［9］，且与癌症的发生、发展及预后密切相关。m iR-21在胃癌细胞中表达显著升高，并参与调控多种抑癌基因的表达。Cao等［3］利用实时定量PCR检测46例胃癌组织和相应正常胃粘膜组织的m iR-21表达水平，结果显示有92％的胃癌组织中m iR-21表达升高。过表达的miR-21通过碱基配对的方式结合到抑癌基因程序性细胞死亡因子4（programmed cell death 4，PDCD4），抑制PDCD4蛋白的表达，促进了胃癌细胞增殖。有研究者［4］通过荧光素酶报告基因实验发现，转染人第10号染色体缺失的磷酸酶张力蛋白基因（phosphatase and tensin homolog deleted on chromosome ten，PTEN），m iR-21通过翻译水平上靶向调节PTEN蛋白的表达而影响胃癌细胞的增殖，说明PTEN是m iR-21的靶基因，m iR-21还可以通过作用于PTEN激活胃癌细胞的生长信号通路，进而抑制肿瘤细胞的凋亡［5］。另有研究［6］显示胃癌组织高表达的m iR-21在胃癌发生中起着致癌作用，其表达升高促进癌细胞的浸润扩散和淋巴结转移，但与患者生存期关系不大。近期报道指出，在胃癌组织中m iR-106可以直接靶向作用于基质金属蛋白酶组织抑制因子2（matrixmetalloproteinases tissue inhibiting factor 2，TIMP2），降低其表达水平，进而促进肿瘤的转移和迁移［10］。基质金属蛋白酶组织抑制因子（tissue inhibitor of metalloproteinases，TIMPs）是基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMP）的抑制剂，可降解细胞外基质（extracellularmatrix，ECM）和基底膜，是肿瘤转移的先决条件［11］。另外m iR-17-5p／20a在胃癌中有着类似的机制，m iR-17-5p／20a的过表达可以促进胃癌细胞浸润和迁移［12］。

1.2 在胃癌发生中起抑癌作用的m iRNA

m iR-148a在胃癌的不同阶段低表达，其作用类似于肿瘤抑制基因，即使在早期胃癌，m iR-148a也会显著降低，并且肿瘤分期越晚，m iR-148a表达降低越明显［13］。因此m iR-148a可作为胃癌早期诊断与进展期检测的生物标志物。进一步研究表明，胃癌中的m iR-148a低表达是由于基因的启动子区域发生了DNA甲基化使其活性降低，进而抑制胃癌细胞增殖［13－15］。基因启动子区域的CpG岛是甲基化发生的主要位点，其参与基因表达的调控机制，调节紊乱即DNA甲基化对促进胃癌的发生发展起着重要的作用［14］。Yan等［14］通过实验证实，在胃癌组织中，DNA甲基转移酶1（DNA methyltransferase，DNMT1）在胃癌中高表达导致miR-148a的CpG岛异常高甲基化，使miR-148a表达沉默。而减少Runt相关转录因子基因3（runt-related transcription factor 3 gene，RUNX3）的表达使m iR-148a在胃癌中的过表达［15］，提示DNMT1和RUNX3可能作为m iR-148a调控DNA甲基化的靶点。也有研究［16］发现m iR-375在大部分胃癌患者中出现了明显的下降。在体外实验中，增加胃癌细胞MGC-803中m iR-375的表达量，肿瘤生长受抑制，说明m iR-375具有抑癌基因的功能，其作用靶点是JAK激酶2（janus kinase 2，JAK2）。还有研究［17］发现胃癌组织高表达的m iR-375负向调控抑癌基因人类表皮生长因子受体2（human epidermal grow th factor receptor 2，ERBB-2），m iR-375过表达对胃癌细胞BGC-823的抑制作用可以被ERBB-2的过表达所逆转，说明m iR-375在胃癌的发生发展中的抑癌作用。

2 与感染相关的致胃癌作用的miRNA

胃癌的发病是多因素、多步骤的过程，幽门螺杆菌Hp感染与EB病毒（epstein-barr virus，EBV）感染是诱发胃癌重要的危险因素。

2.1 与Hp感染相关的致胃癌作用的m iRNA

已有研究证实Hp持续感染会导致慢性胃炎，而多年来保持沉默进展可能会导致更严重的疾

病，如胃腺癌［18］。Hp感染胃黏膜上皮细胞的主要天然免疫方式是通过细胞核因子kappa B（nuclear factor-kappa B，NF-κB）信号活化使生长因子表达增加，而miR-146a对Hp感染引起的NF-κB信号活化起到负调控的作用［19］，促进Hp感染诱发胃癌。目前认为细胞毒素相关蛋白A（cytotoxin-associated gene A，Cag A）阳性的Hp菌株与胃癌的发生发展关系密切，Cag A致病岛是Hp的主要致病高危因子之一。通过对Hp感染的Cag A阳性的胃癌细胞进行研究，发现Cag A升高的胃黏膜病变细胞中miR-let-7的启动子高度甲基化，降低miR-let-7的表达，提高Zeste同源增强子2（enhancer of zeste homologue 2，EZH2）和DNMT3B的活化，再经Ras信号通路激活癌基因C-myc，使病变细胞不断增殖形成肿瘤［20］。Hp感染胃粘膜细胞会诱导m iR-222的表达，抑制伴有kazal基序富含半胱氨酸的逆转诱导蛋白（reversion-inducing cysteine-rich protein w ith kazalmotif，RECK）基因的表达，促使胃癌细胞在体内增殖，导致癌细胞转移扩散［21］。PTEN作为m iR-222的靶基因，也可能抑制胃癌细胞的增殖［22］。说明miR-222参与Hp相关因素的胃致癌作用。也有研究显示一些miRNA在Hp感染后已经上调，如m iR-142-5p和m iR-155［23］。以上数据显示Hp感染可能通过改变一些m iRNA的表达引发胃癌。

2.2 与EBV感染相关的致胃癌作用的m iRNA

EBV与胃癌的发生也存在着密切的联系，研究证实，EBV感染相关m iRNA能够帮助胃癌细胞逃脱宿主的免疫监视，促进癌细胞生长，抑制癌细胞凋亡［24］。研究人员［25］发现，在EBV感染的胃癌组织中，miR-200a／b的表达水平明显低于正常胃粘膜组织，导致肿瘤上皮细胞E-钙粘蛋白（E-cadherin）低表达，而胃癌组织中E盒结合锌指蛋白1（Zinc finger E-box binding homeobox 1，ZEBl）和ZEB2高表达，致使肿瘤细胞间的黏附能力降低，侵袭力增强。他们的研究提示，m iR-200a／b是E BV感染引起胃癌的发生发展进程中重要的组成部分。因此潜伏的EBV感染引起的m iR-200a／b下调是EBV致胃癌作用的主要机制之一。

3 与胃癌化疗和预后相关的miRNA

3.1 与胃癌化疗相关的m iRNA

化疗是治疗胃癌的主要手段之一，但目前癌细胞对化疗药物耐药性或多药耐药性（multidrug resistance，MDR）的产生使肿瘤对化疗不敏感，导致治疗失败。m iRNA可通过调节胃癌耐药基因影响胃癌耐药。据报道［26］，胃癌组织高表达的miR-27a刺激肿瘤细胞增殖并导致胃癌，抑制胃癌细胞MGC-803中m iR-27a表达能增强化疗药物对胃癌细胞生长的抑制作用，提示miR-27a可能作为胃癌的治疗靶点。另有研究［27］显示m iR-27a能负调控P-21基因并间接上调P-糖蛋白（P-glycoprotein）和细胞周期蛋白D1（cyclin D1）在胃癌中的表达，降低m iR-27a的表达可增加阿霉素在胃癌细胞中的积累并减少其排出，抑制胃癌细胞的耐药性。Wu等［28］发现m iR-129-5p在MDR的胃癌细胞株中呈低表达，而恢复m iR-129-5p的表达可以增强癌细胞对化疗药物的敏感性，诱导细胞凋亡，进一步研究证实m iR-129-5p是通过作用于ABC转运蛋白（ATP-binding cassette transponer）（ABCB1，ABCC5，ABCG1）参与调节肿瘤细胞凋亡。提示在胃癌中上调或下调m iRNA可部分逆转肿瘤细胞的多药耐药表型，增加其对化疗药物的敏感性，这对寻找新的分子治疗靶标，指导临床用药有重要意义。

3.2 与胃癌预后相关的m iRNA

胃癌的预后主要取决于胃癌是否复发及转移，一些特殊的m iRNA异常表达与胃癌的复发和转移密切相关，说明它们可能作为有意义的胃癌预后标志物。有研究发现，在88％的胃癌患者中m iR-221的表达较对照组显著上调，m iR-221的过表达显示胃癌的局部侵犯及淋巴转移，m iR-221的高表达对胃癌患者的总生存期是一个不利的预后因素［29］。表明m iR-221可作为胃癌一个潜在的诊断和预后指标。另外，有研究指出胃癌患者血清中m iR-196a含量升高会导致胃癌的复发［30］。m iR-196a／196b在胃癌组织中高表达，会导致根蛋白（radixin）水平降低，促进胃癌细胞迁移和入侵［31］。m iR-196a还可以结合CDK抑制蛋白p27（CDK inhibitory protein p27，p27kip1）的3′非编码区域来抑制p27kip1的表达，进而促进胃癌的发生发展［32］。这些研究提示在胃癌组织中高表达的m iR-196a／196b加速癌细胞浸润侵袭和淋巴结远处转移，对胃癌的预后判断有一定参考价值。有实验证明，胃癌组织中低表达的m iR-125-3p的患者更易

发生淋巴结转移，且生存期明显缩短，说明m iR-125-3p能够作为独立的预测胃癌整体生存期和无病生存期的预后因子［33］。

4 用于胃癌诊断与监测的循环miRNA

循环miRNA指存在于血液等体液的细胞外游离的miRNA循环，它在经过反复冻融后提取，依然稳定存在，是用于恶性肿瘤诊断和监测的非常好的标志物。多数研究［34－35］得到的结论说明，将肿瘤组织和外周血中m iRNA的表达谱进行比较，外周血m iRNA能较好地反应组织m iRNA改变。miRNA可以从癌细胞释放到周围环境中，肿瘤相关血浆或血清miRNA都源于坏死或凋亡的肿瘤细胞以及具有主动分泌功能的肿瘤细胞［34］。Tsujiura等［34］利用m iRNA芯片对69例胃癌患者的血浆标本进行筛选，发现胃癌患者外周血与健康对照组相比，let-7a明显下调，而m iR-17-5p，m iR-106a，m iR-106b及m iR-21显著上调；对比术前术后外周血miRNA的表达，上调的miRNA在术后明显下降，下调的m iRNA明显回升；通过分析这5个循环m iRNA的比例，发现m iR-106 a／let-7a的曲线下面积（area under the curve，AUC）最高（0.879），高于传统标志物癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）（0.503）和糖类抗原CA19-9（carbohydrate antigen 19-9）（0.600），提示外周血miRNA可以用于胃癌的联合诊断和病情监测。他们也有研究证实外周血m iR-18a可能作为胃癌潜在的生物标记物，因为m iR-18a在外周血中含量高且在手术后显著下降（P＝0.0002）［35］。还有研究显示在胃癌患者的胃液中也有m iRNA，例如m iR-21和m iR-106在胃癌患者的胃液中表达明显升高，特别是在肠型胃癌标本中m iR-21（ROC面积是0.969）和m iR-106 a（ROC面积是0.871）显著升高，而在良性病变标本中升高不明显［36］。提示胃液m iR-21／m iR-106a的水平与胃癌的病理类型和进展相关，胃液m iRNA可作为胃癌潜在的生物标志物以筛查胃癌。2009年Guo［37］等采用miRNA芯片检测首次在胃癌组织中发现过表达的miR-421，miR-421在73％的胃癌标本中高表达。最近有研究者在胃癌患者胃液［38］及外周血循环肿瘤细胞（circulating tumor cells，CTC）中均检测到miR-421表达显著升高［39］。Wu等［40］利用生物信息学分析发现caspase-3基因是m iR-421的靶标。高表达的m iR-421能够通过抑制caspase-3介导的凋亡通路显著增加肿瘤细胞活性，同时m iR-421能够降低B细胞淋巴瘤-2（B cell lymphoma-2，Bcl-2）和肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）的表达，从而促进胃癌细胞增殖和转移。这些发现将有助于理解miR-421在胃癌中的作用。上述研究说明循环m iRNA可能作为一种有潜力的、敏感的、非侵入性血清诊断标志物对胃癌患者进行筛查。

5 小结

胃癌的早期诊断与预后有很大关系，因此积极寻找一种新的具有高敏感性和高特异性的肿瘤分子标志物对胃癌的早期诊断、治疗及预后具有极其重要的价值。m iRNA在胃癌发生发展中起着重要作用，近年来，越来越多的研究发现与癌基因、抑癌基因相关的m iRNA。这些m iRNA通过结合癌基因的靶基因来抑制癌基因，上调抑癌基因表达水平来抑制肿瘤生长、分化、浸润及转移，从而为胃癌的早期诊断与治疗提供有价值的诊断标志物和治疗靶点。因此，m iRNA可能成为将来胃癌诊断高灵敏度与特异度的有潜力的新途径，这对降低胃癌的发生率和死亡率具有重要意义。循环m iRNA具有非侵入性的特点，其价格相对低廉，为胃癌的无创、实时、动态监测提供新的线索。如果能将这方面的研究转化为临床可以应用的方法，将其用于胃癌早期诊断、预后判断和治疗，则更能够体现其临床应用价值。

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MicroRNA expression profiling and function in gastric cancer

SONG Yaqin，WEN Wangrong★
（Center of Clinical Laboratory Medicine，the First A ffiliated Hospital of Jinan University，Guangzhou，Guangdong，China，510630）

Gastric cancer is a kind of highly malignant tumor.As the early diagnostic measures are neither sensitivite nor specific，the mortality of gastric cancer is increasing year by year.M icroRNA（m iRNA）is a class of noncoding smallmolecular RNA founded in recent years，which participates in the regulation on target gene and impacts the physiological and pathological process of cells.Illness can be caused by the dysfunctional expression of miRNA.Researches showed that the abnormal expression of m iRNA plays vital roles in the proliferation，invasion and metastasis of gastric cancer.M iRNA may provide potentially sensitive biomarkers for early diagnosis and prognosis of gastric cancer.And these contents w ill be reviewed in this paper.

Gastric cancer；m iRNA；Molecular diagnosis

2011年广东省科技计划（2011B031600315）

暨南大学附属第一医院临床检验中心，广东，广州510630

★通讯作者：温旺荣，E-mail：wenwangrong＠yeah.net