经导管肾交感神经射频消融术临床研究进展

潘涛，郭金和，滕皋军

·综述General review·

经导管肾交感神经射频消融术临床研究进展

潘涛，郭金和，滕皋军

经导管肾交感神经射频消融术（RDN）是治疗顽固性高血压的新手段，进一步研究发现RDN术还可治疗交感神经活性增高相关疾病，如代谢性疾病、心功能不全、心律失常、阻塞性睡眠呼吸暂停综合征、多囊卵巢综合征和肾功能不全等。本文就RDN术临床研究进展作一综述。

肾交感神经射频消融术；顽固性高血压；交感神经活性；临床研究

早在20世纪20年代，由于缺乏有效药物治疗，交感神经切除术已尝试用于治疗严重高血压患者。Smithwich等［1］1955年报道采用内脏交感神经切除术治疗1 506例顽固性高血压患者，术后约50%患者血压得以控制，5年生存率显著提高，且病死率明显降低；但由于术后常伴发直立性低血压、肠道功能紊乱、性功能障碍及失禁等严重并发症［2］，这一技术未能广泛应用于临床。Krum等［3］2009年首次报道经导管肾交感神经射频消融术（RDN）可有效治疗顽固性高血压，这一发现使RDN成为研究热点。研究发现，RDN除表现出治疗顽固性高血压临床效果，还可改善糖代谢异常［4］、控制心律失常［5］、减轻心力衰竭［6］、治疗阻塞性睡眠呼吸暂停综合征（OSAS）［7］等。然而2014年一项大规模、前瞻性、假手术随机对照研究表明，RDN与假手术相比，在降低诊室收缩压上差异无统计学意义［8］。这一结果令人震惊，引起人们重新审视RDN临床疗效。现将RDN临床研究进展综述如下。

1 肾交感神经病理生理作用

肾交感神经包括肾传出神经和肾传入神经，主要聚集在肾动脉外膜及其周围，并呈网络状分布，从而控制血压和肾功能［9］。Atherton等［10］研究表明，以肾动脉管腔横断面中心为圆点，管腔内壁外2.0 mm范围内交感神经占总数的90.5%，如此解剖结构正处于射频能量可达范围，使RDN术实施成为可能。

肾传出神经起源于T8～L1脊髓中间外侧柱，主要作用于肾小球出球小动脉、入球小动脉、远近端肾小管、髓襻升支粗段以及球旁器［11］；肾交感神经激活时，肾传出神经增加去甲肾上腺素（NE）释放，主要包括3个作用：①作用于肾血管平滑肌上α1A受体，减少肾血流量和肾小球滤过率（GFR）［12］；②作用于肾小管基底膜上α1B受体，增加肾小管抗利尿作用［13］；③作用于入球小动脉旁颗粒细胞上β1受体，促进肾素分泌，并在肾小管重吸收水钠过程中发挥重要调节作用［14］。

与肾传出神经纤维在肾脏广泛分布不同，肾传入神经纤维主要聚集在肾骨盆区域［15］。骨盆压力是肾传入神经活性的重要影响因素，尿流率增加可提高其活性，进而导致肾传出神经活性降低及尿钠排泄增加［16］。当各种刺激引起肾脏化学、机械感受器兴奋时，肾传入神经传递冲动向脑干及下丘脑等多个部位投射，调节全身交感神经兴奋性，并影响受交感神经支配之器官［17-18］。

基于上述机制，肾交感神经长期兴奋可以激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS），增加循环容量，提高外周血管阻力，影响心脏收缩［19］，激活心血管系统重构，最终导致高血压［20］、代谢性疾病［21］、心力衰竭［22］、OSAS［23］等疾病。

2 RDN治疗顽固性高血压

顽固性高血压指高血压患者在接受3种或以上降压药物（包括利尿剂）且剂量合理情况下，血压仍不能控制在140/90 mmHg（伴有糖尿病及肾病患者130/80 mmHg）以下［24-25］，肾交感神经系统激活在其发生发展中起重要作用。一项针对顽固性高血压进行的RDN术Ⅰ期研究（Symplicity HTN-1）［3］首次报道RDN术临床应用，50例顽固性高血压患者中45例接受RDN术治疗，5例不符合入选标准作为对照组，术后1、3、6、9、12个月随访时RDN术治疗患者血压分别平均降低14/10 mmHg、21/10 mmHg、22/11 mmHg、24/11 mmHg、27/17 mmHg，其中10例NE流溢率降低47%，表明RDN可降低肾交感神经活性，而5例对照组患者血压无明显变化；接着该研究增加患者至153例，其中18例完成2年随访，结果显示RDN降压作用得到很好维持［26］；进一步随访发现，RDN术后3年患者血压平均降低32.0/ 14.4 mmHg，其中仅有1例因肾动脉狭窄需要植入支架，3例患者在随访中死亡，但与RDN术无直接关系；研究结果表明，RDN术是一种可安全有效地治疗顽固性高血压的技术［27］。

随后，Esler等［28］报道多中心、开放性、前瞻性Symplicity HTN-2研究，106例顽固性高血压患者随机分为RDN治疗组（n=52）与对照组（n=54），术后6个月随访时RDN治疗组患者血压平均降低32/ 12 mmHg，其中84%收缩压下降幅度＞10 mmHg，而对照组患者血压无明显变化，仅35%收缩压下降幅度＞10 mmHg；术后1年，RDN治疗组患者收缩压平均降低28.1 mmHg，对照组患者有51例于6个月后接受RDN术治疗，收缩压平均降低23.7 mmHg［29］；术后3年，患者血压平均降低33/14 mmHg；术中并发症有血肿1例和单侧肾动脉穿孔1例，远期并发症包括急性肾衰竭2例（处理后痊愈）和死亡3例［30］。该研究结果进一步证实Symplicity HTN-1研究发现，肯定了RDN术安全性及有效性。

紧随Symplicity HTN-1和HTN-2研究，2011年美国多个临床中心开展前瞻性单盲、随机对照的Symplicity HTN-3研究［31］，纳入535例顽固性高血压患者，以2∶1随机分为RDN组和对照组，所有患者继续服用降压药物，对照组接受肾动脉造影但不作RDN，6个月随访时RDN组和对照组患者平均收缩压分别下降14.13 mmHg和11.74 mmHg，虽然与术前相比均有显著差异，但两组间差异无统计学意义；24 h动态血压监测显示，RDN组和对照组患者平均收缩压分别下降6.75mmHg和4.79mmHg，差异无统计学意义［8］。该结果令人震惊，激起了巨大反响，让近年热衷于RDN术治疗顽固性高血压的介入医师们大失所望，Symplicity HTN-4研究入组工作因而暂停。尽管Symplicity HTN-3是目前设计最严谨的RDN术临床研究，但还是存在一些缺陷：①入选535例患者分处88个临床中心，介入医师达111人，很多术者缺乏RDN手术经验，学习曲线会影响手术效果［32］；②入选患者来自不同人种［33］，其中1/4来自黑种人，而既往研究主要来自澳洲和欧洲高加索人，不同种族高血压患者发病机制并不相同［34］；③研究样本量可能较小，不足以满足有统计学意义的样本数。

新近开展的RDN术结合标准化阶梯降压治疗（SSAHT）有效缓解顽固性高血压（DENERHTN）研究［35］，将106例顽固性高血压患者以1∶1随机分为RDN组（RDN结合SSAHT治疗）和对照组（单纯SSAHT治疗），治疗后随访6个月发现RDN组和对照组患者平均收缩压分别下降15.8 mmHg、9.9 mmHg，差异有统计学意义；提示RDN结合SSAHT治疗具有更好的降压效果，从而降低远期心脑血管并发症发生率。因此，不能因Symplicity HTN-3研究的阴性结果就全盘否定RDN技术，应开展更为科学严谨的临床研究，以获得充分的循证医学证据。

2.1 顽固性高血压伴代谢性疾病

代谢性疾病重要发病机制是胰岛素抵抗，其与交感神经激活之间存在正反馈调节，交感神经过度激活可导致胰岛素抵抗，胰岛素抵抗进一步增加交感神经活性［36］。Mahfoud等［4］2011年首次报道RDN术在降压的同时，也可改善患者糖代谢异常和胰岛素抵抗，研究纳入50例顽固性高血压患者（其中20例伴有Ⅱ型糖尿病），37例接受RDN治疗，13例继续药物治疗（对照组），术后3个月随访发现RDN组患者除血压平均降低32/12 mmHg，葡萄糖代谢也得到很好改善，空腹血糖由（118±3.4）mg/dl降至（108±3.8）mg/dl（P=0.039），胰岛素浓度由（20.8± 3.0）μIU/ml降至（9.3±2.5）μIU/ml（P=0.006），C肽浓度由（5.3±0.6）ng/ml降至（3.0±0.9）ng/ml（P= 0.002），稳态模型胰岛素抵抗（HOMA-IR）指数由（6.0±0.9）ng/ml降至（2.4±0.8）ng/ml（P=0.001），口服葡萄糖耐量试验（OGTT）示2 h血糖水平下降27 mg/dl（P=0.012），糖化血红蛋白（HbA1c）浓度无明显变化；而对照组患者血压及上述代谢指标均无明显改变。HbA1c浓度在3个月随访时无明显变化的可能原因，在于随访时间较短，体内红细胞未达到新的生存周期。有研究显示RDN术后6个月，HbA1c浓度得到改善［7］。RDN术对交感神经、血压及葡萄糖代谢方面的作用，在Schlaich等［37］研究中得到进一步证实。

然而，最新的代谢综合征RDN研究（DREAM）［38］结果与上述研究相反，发现RDN术并不能改善代谢综合征患者葡萄糖代谢：29例符合代谢综合征诊断标准患者纳入研究，其中5例伴有2型糖尿病，RDN术后随访6个月和1年，空腹血糖由（7.2± 1.7）mmol/L分别变为（7.4±2.6）mmol/L（P=0.34）、（7.0±1.3）mmol/L（P=0.34），胰岛素浓度和HOMA-IR指数无明显改变；尽管术后1年RDN组患者24 h动态血压平均下降了6/5 mmHg，但自我检测血压值与术前相比，差异无统计学意义，因此不能排除白大褂效应之干扰；为评估交感神经活性，10例患者接受肌肉交感神经活性（MSNA）检测，26例接受心率变异性（HRV）检测，结果均无明显改变，表明RDN术并不能降低交感神经活性。这一结果颠覆了研究者们对RDN术对代谢性疾病治疗作用的认识，造成差异的可能原因：①患者入选标准不同，DREAM研究纳入患者的MSNA较高于其它研究［39-40］；②RDN术操作并未充分消融肾交感神经。目前关于RDN术能否改善代谢紊乱的研究报道较少，相关机制仍不明确，还需要开展更多基础和临床研究。

2.2 顽固性高血压伴心律失常

高血压是心房颤动（房颤）发生的重要危险因素，交感神经长期激活可增加房颤术后复发率［41］，而RDN术可减少阵发性或持续性房颤复发。Pokushalov等［5］研究观察RDN术联合肺静脉隔离术（PVI）对顽固性高血压伴阵发性或持续性房颤的影响，27例患者随机分为RDN联合PVI治疗组（n= 13）和单纯PVI治疗组（n=14），术后12个月随访显示RDN联合PVI组患者血压明显下降（P＜0.001），单纯PVI组血压下降不明显；RDN联合PVI组患者治疗成功率（无房颤复发或窦性维持）为69%，明显高于单纯PVI组29%（P=0.033），表明RDN术在降低顽固性高血压伴房颤患者血压的同时，也可提高房颤控制率。这一结果在Pokushalov等［42］随后的研究中得以证实。

除了减少房颤复发率外，RDN术还表现出减慢心率的作用。Ukena等［43］的研究纳入46例顽固性高血压患者，37例接受RDN治疗，9例作为对照组，术后3个月随访发现RDN组患者除了血压平均降低31/9 mmHg外，静息心率也平均下降4次/min。这一结果在其后续更大样本量研究中得以证实［44］。对慢性心力衰竭患者行RDN术治疗，术后室性心动过速症状明显减轻，表明RDN术可用于治疗心动过速患者［45］。

2.3 顽固性高血压伴左心室肥厚

交感神经激活可增加NE流溢率，因而是促进左心室肥厚的因素之一。Brandt等［46］首次证实RDN术在降压的同时，还能减轻患者左心室重量、逆转左心室肥厚、改变心脏重构，研究纳入64例顽固性高血压伴左心室肥厚患者，46例接受RDN术治疗，18例作为对照组，两组患者在6个月随访中血肌酐、GFR、血清脑钠肽水平变化无明显差别，但RDN在降低患者血压的同时还降低心脏室壁厚度、减轻左心室重量指数、提高左心室射血分数、缩短等容舒张时间，表明RDN术对顽固性高血压伴左心室肥厚患者改善预后和心脏重塑有很大帮助。Schlaich等［47］的研究也得到类似结果。

2.4 顽固性高血压伴OSAS

顽固性高血压常伴发OSAS，而OSAS可激活交感神经，从而引发心血管事件［23］。Witkowski等［7］报道对10例顽固性高血压伴OSAS患者行RDN术治疗，术后6个月患者血压平均下降34/13 mmHg，呼吸暂停-低通气指数（AHI）由16.3次/h下降至4.5次/h，OGTT示2h血糖水平、HbA1c浓度分别由7.0 mmol/L、6.1%下降至6.4 mmol/L、5.6%，但并未发现空腹血糖有明显变化（可能是该研究中糖尿病患者较少）；表明RDN术在降压的同时也可降低AHI和HbA1c水平，降低心血管不良事件发生风险。

2.5 顽固性高血压伴多囊卵巢综合征

交感神经活性增强可影响卵巢功能，从而导致多囊卵巢综合征（PCOS）发生［48］。Schlaich等［37］报道对2例顽固性高血压伴PCOS患者行RDN术治疗，术后3个月患者体重无明显改变，空腹血糖有所降低，胰岛素敏感度增加17.5%，GFR、尿白蛋白排泄率均降低，反映全身交感神经活性的MSNA和NE流溢率也有所降低，表明RDN术可通过降低交感神经活性治疗PCOS。但该研究仅有2例顽固性高血压伴PCOS患者，尚需更大样本量研究证实这一结论。

2.6 顽固性高血压伴肾功能不全

顽固性高血压与肾功能不全互为因果关系，长期交感神经兴奋性增加是肾功能不全病因之一，且明显增加心血管病病死率［49-50］。Mahfoud等［51］2012年报道RDN术对顽固性高血压患者肾脏血流动力学及肾功能的影响，纳入100例排除基础肾脏疾病的顽固性高血压患者，88例接受RDN术治疗，12例作为对照组，RDN术后3、6个月患者血压分别平均下降22.7/7.7 mmHg、26.6/9.7 mmHg，平均肾动脉阻力指数（RRI）由0.691分别下降至0.674（P=0.037）、0.670（P=0.017），平均胱抑素C（cystatin C）、GFR及尿白蛋白均无明显变化，但微量白蛋白尿及大量白蛋白尿患者数量均有所减少，而对照组患者上述指标无显著改变；表明RDN术可降低血压，降低RRI，从而积极改善肾脏血流动力学和肾功能。Hering等［52］研究纳入15例顽固性高血压伴3～4期慢性肾功能不全患者，平均GFR为31 ml/min-1·1.73 m2，RDN术后1、3、6、12个月平均诊室血压分别下降34/14 mmHg、25/11 mmHg、32/15 mmHg、33/19 mmHg，夜间动态血压也显著下降；提示RDN术可在短期内安全有效地治疗顽固性高血压伴慢性肾功能不全患者。

2.7 心力衰竭

肾交感神经活性增加可降低心房钠尿肽尿钠排泄作用，是心力衰竭重要病因之一［22］。降低动脉粥样硬化血栓形成，保持持续健康（REACH）研究［53］纳入7例慢性收缩性心力衰竭患者，平均血压为112/65 mmHg，RDN术后6个月随访时平均血压降低7.1/0.6 mmHg，血肌酐、血清尿素氮水平分别下降5.7 μmol/L、1.0 mmol/L，所有患者症状得到明显改善，6 min步行距离也均有所提高，平均增加27.1 m；表明RDN术可减轻心力衰竭患者症状，提高运动耐受力，改善生活质量。

3 结语

虽然大量研究表明RDN术可显著降低顽固性高血压患者血压，但大规模随机、前瞻性、假手术对照的Symplicity HTN-3研究并未达到预期结果，需要从以下几方面重新审视这一新技术：①RDN术有效性。Symplicity HTN-3研究发现，与假手术相比，RDN术并不能显著降低患者血压，而Symplicity HTN-1、HTN-2研究中也有部分患者血压无明显变化；目前可能的解释是肾交感神经不参与部分顽固性高血压患者发病，或肾交感神经消融不完全，但尚无明确证据，需要开展更多研究来支持这一解释。②RDN术安全性。RDN术并发症主要包括术中并发症如血肿、动静脉瘘、动脉穿孔等，远期并发症如肾狭窄、肾功能不全、死亡等，如何更好地改进这一技术或研发新型设备以减少RDN术并发症发生，有待进一步探索。③RDN术推广性。虽然研究提示RDN术还可用于治疗其它因交感神经活性增强所致疾病，但现有研究均基于伴发顽固性高血压，不能消除顽固性高血压对这些疾病的影响，因此探讨RDN术是否对不伴有顽固性高血压的交感神经激活相关疾病仍有治疗作用，是未来研究热点。

RDN术作为一种新技术尚存不足，但不应以某一阴性研究结果就全盘否定既往研究结果，甚至否认这一技术，而是需要更多更加科学严谨的临床研究作进一步探索，以获得充分的循证医学证据。从现有资料看，RDN术仍具有广阔前景，期望通过正确合理的临床应用，使更多患者从中获益。

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Clinical research progress in percutaneous catheter ablation of renal sympathetic nerve

PAN Tao， GUO Jin-he，TENG Gao-jun.Department of Interventional Radiology&Vascular Surgery，Affiliated Zhongda Hospital，Southeast University，Nanjing，Jiangsu Province 210009，China

GUO Jin-he，E-mail：jinheguo@sina.com

Transcatheter renal sympathetic denervation with radiofrequency ablation has become a new treatment for refractory hypertension.Recent studies have showed that renal sympathetic denervation can also treat the diseases that are related to increased sympathetic nerve activity，such as metabolic diseases，cardiac disfunction，arrhythmia，obstructive sleep apnea syndrome，polycystic ovary syndrome，renal failure，etc.This paper aims to make a general review on the recent clinical research progress about renal sympathetic denervation with radiofrequency ablation.（J Intervent Radiol，2015，24：1113-1118）

radiofrequency ablation of renal sympathetic nerve；refractory hypertension；sympathetic nerve activity；clinical research

R544.1

A

1008-794X（2015）-12-1113-06

2015-07-27）

（本文编辑：边佶）

10.3969/j.issn.1008-794X.2015.12.022

国家自然科学基金（81471762）、财政部工信部成果转化项目（财2012-258）

210009南京东南大学附属中大医院介入与血管外科（潘涛、郭金和、滕皋军）；东南大学医学院（潘涛）

郭金和E-mail：jinheguo@sina.com