CD4+T淋巴细胞与桥本氏甲状腺炎

马倩倩 综述 于世鹏 审校

(济宁医学院2013级研究生,山东 济宁 272067;济宁医学院附属医院,济宁 272029)

·综述·

CD4+T淋巴细胞与桥本氏甲状腺炎

马倩倩 综述 于世鹏△审校

(济宁医学院2013级研究生,山东 济宁 272067;济宁医学院附属医院,济宁 272029)

桥本氏甲状腺炎(hashimoto’s thyroiditis，HT)是引起甲状腺功能减退最常见的甲状腺疾病，在HT患者中有10%～15%可发生亚临床甲减，有0.1%～2%可发生临床甲减[1]。至今为止，HT的发病机制尚未完全阐明，其作为一种自身免疫性甲状腺疾病，CD4+T淋巴细胞及其细胞因子在该病的发生发展中扮演着重要的角色，本文就其与HT关系的研究进展作一综述。

桥本氏甲状腺炎;发病机制;CD4+T淋巴细胞

桥本氏甲状腺炎(hashimoto’s thyroiditis，HT)是一种器官特异性自身免疫性甲状腺疾病[1]，患病率约为2%，女性的发病率为男性的5～10倍，高发年龄在20～50岁[2]，近年来HT发病率有上升趋势。HT是遗传与环境因素相互作用而诱发的机体免疫系统功能异常，目前导致免疫功能异常的分子机制尚不明了。HT的发病与机体免疫耐受的打破和过度的甲状腺免疫反应有关，且多种免疫细胞及其细胞因子共同参与了HT的发生发展过程，其中CD4+T细胞及其细胞因子在该病的发病机制中作用尤显重要。

1 CD4+ T细胞简介

T细胞根据其细胞表面CD分子表型的不同，可分为CD4+T细胞和CD8+T细胞，其中，CD4+T细胞表型为CD3+CD4+CD8-，是人类免疫系统中一种重要的免疫细胞。

1.1 CD4+T细胞的性质

CD4+T细胞识别由13～17个氨基酸残基组成的外源性抗原肽，受自身MHC II类分子的限制，活化后可分化为辅助性T细胞(T help cell，Th)和调节性T细胞(regulatory T cell，Treg)，Th细胞进一步分为Th1、Th2、Th17、Th22。各类型CD4+T细胞可分泌不同类型细胞因子，参与细胞免疫和体液免疫应答，介导炎症反应和超敏反应。

1.2 CD4+T细胞的作用

初始CD4+T细胞在接受抗原刺激后可分化为Th1、Th2、Th17、Th22等辅助性T细胞和调节性T细胞。Th1细胞主要参与细胞免疫应答，通过释放各种细胞因子增强巨噬细胞介导的抗感染免疫，并可介导炎症反应和迟发型超敏反应。Th2细胞主要参与体液免疫应答，促进B细胞的增殖、分化及抗体的形成。Th17细胞参与细胞间抗原的免疫反应，在炎症反应和自身免疫性疾病中发挥重要作用[3]。Th22细胞可参与皮肤的自稳调节和病理状态，介导多种慢性炎性疾病和自身免疫性疾病的发展。Treg属于免疫抑制细胞，通过直接与靶细胞接触或通过分泌具有抑制作用的细胞因子发挥免疫负调节的功能。

2 CD4+ T细胞与HT

HT的发生是遗传和环境因素之间相互作用引起甲状腺自身免疫性破坏的结果。近年来研究发现各类型CD4+T淋巴细胞及分泌的细胞因子间相互联系协同作用于HT的发生发展过程。

2.1 Th1细胞、细胞因子与HT

Th1细胞是初始CD4+T(Th0)细胞在白介素(interferon，IL)-12、IL-18、γ-干扰素(INF-γ)等细胞因子的作用之下分化而成，主要分泌肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、INF-γ、IL-2等细胞因子，其转录因子为T-bet。在HT患者的甲状腺组织中Th1细胞是主要的浸润性淋巴细胞，可激活细胞毒性T细胞(cytotoxic T cell，CTL)和巨噬细胞(macrophages，Mφ)，并在甲状腺组织中浸润，进而通过破坏甲状腺滤泡细胞损害甲状腺组织，最终导致甲状腺功能减退[4]。

IFN-γ是由活化T细胞和自然杀伤细胞(NK细胞)产生的水溶性二聚体细胞因子，可激活抗原递呈细胞，通过上调转录因子T-bet而促进Th1细胞的分化，具有免疫调节功能。Ganesh等报道IFN-γ具有免疫激活和免疫抑制双重活性，并在HT后期维持炎症反应，提出IL-2、IFN-γ、TNF-α等细胞因子既能促进又能抑制自身免疫性疾病的发生[5]。针对上述观点，Nanba等研究了17名已发生甲减的HT患者，结果显示HT患者中IFN-γ水平较正常人升高，且在病情相对较重的HT患者中更明显，提出IFN-γ可能与HT的病情有关，认为IFN-γ主要通过诱导Th1细胞生成，促进I型免疫应答反应从而造成甲状腺的破坏[6]。

IL-18是一种具有强的IFN-γ诱导活性的促炎细胞因子[7]，推测其可能在Th1介导的自身免疫性疾病中发挥重要作用。Liu等证明了上述观点，他们检测到在HT患者血清中IL-18浓度较健康对照组增加，进而提出IL-18与IFN-γ间的相互影响可促进甲状腺局部免疫反应并促进HT患者甲状腺的破坏[8]，推测这一机制为甲状腺浸润激活的CD4+T细胞分泌的IFN-γ诱导甲状腺滤泡细胞IL-18的表达，造成甲状腺滤泡细胞的破坏，进一步刺激CD4+T细胞产生IFN-γ，形成恶性循环，最终造成甲状腺的破坏。Huang等通过检测116名HT患病儿童及1272名健康对照组IL-18基因分型，在基因层面上进一步肯定了IL-18与HT的相关性[7]。

Phenekos等研究发现HT患者中IL-2水平较健康对照组升高，提出IL-2参与HT的发病过程[9]，说明在特定条件下IL-2诱导CD4+T细胞使其具有一定的杀伤作用进而造成甲状腺破坏，导致HT患者甲状腺功能的减退。Wang等研究发现向小鼠甲状腺内直接注射IL-1和TNF-α可诱导甲状腺细胞凋亡[10]，表明IL-1和TNF-α促炎因子可能在甲状腺破坏中发挥关键作用。众所周知，Treg具有抑制免疫反应的作用，Nakagawa等研究发现TNF-α等促炎因子除与诱导炎症和自身免疫有关外还可以为诱导Treg的产生，从而抑制自身免疫反应[11]。上述研究结果与Ganesh等研究的IL-2、TNF-α等细胞因子既促进又抑制自身免疫性疾病发生的结论一致[5]。

2.2 Th2细胞、细胞因子与HT

Th2细胞是Th0在IL-4等细胞因子作用下分化而成，主要分泌IL-4、IL-5、IL-6、IL-13等细胞因子，促进B细胞的增殖、分化和抗体的形成，介导体液免疫应答。目前认为在Grave’s病的发病过程中Th2及其细胞因子发挥了重要作用[4-6]，而上述现象并未在HT中发现。Ganesh等认为Th1与Th2之间免疫反应平衡的打破将会导致Th1细胞介导的自身免疫反应的激活，进而引起甲状腺细胞的破坏并导致HT患者发生甲减[5]。

2.3 Th17细胞、细胞因子与HT

Th17为Th0在TGF-1β、IL-6、IL-23等细胞因子作用下分化而成，约占血清中CD4+T淋巴细胞的1%，主要产生IL-17A，IL-17F，IL-21，IL-22等促炎细胞因子，特征性转录因子为孤独核受体γt(orphan nuclear receptor gamma t，RORγt)。TGF-1β和IL-6可诱导转录因子RORgt，从而反式激活Th17分化相关的细胞因子诱导Th0向Th17 的分化。IL-6、IL-23为IL-6/IL-23家族成员，Peng等发现在体外Th0在IL-6/IL-23轴的诱导下分化为Th17[12]，Liu等也均发现HT患者血清中IL-6和IL-23的浓度较健康人显著升高[13]，均证明IL-6/IL-23在Th17分化中的作用。IL-1β可通过促进效应性T细胞的增殖打破外周免疫耐受，IL-23在与IL-1β结合时可诱导Th0细胞向Th17细胞分化，特异性产生IL-17，并维持Th17的致病性。Ruggeri和Peng等均检测到HT患者血清IL-23水平较健康对照组明显升高，且外周血单个核细胞中IL-23R mRNA的水平与血清中TgAb的水平呈正相关[14-15]，提示IL-23通过诱导Th17细胞的分化，促进甲状腺自身免疫炎症反应，参与HT的发病，并与HT病情相关。

Bossowski等检测到在未治疗的HT患儿中Th17细胞水平升高，然而这一相关性在Graves病中却不存在[16]，表明Th17细胞参与了HT疾病的发生发展过程。宋进展等检测到HT患者外周血Th17细胞在CD4+T 细胞所占比例较健康对照组增高，且Th17细胞在CD4+T细胞所占比例在甲状腺功能正常HT组较甲状腺功能减退组高[17]，提示Th17可能主要在HT早期发挥作用，并提出Th17通过作用于甲状腺滤泡上皮细胞促进其分泌炎症因子，进而作用于甲状腺组织细胞，诱发并加重局部炎症反应，逐渐引起广泛的甲状腺滤泡上皮破坏、纤维组织增生，进而造成甲状腺功能减退。

Xue等研究发现，在已发生甲状腺功能减退或亚临床甲状腺功能减退的HT患者中IL-17的表达显著高于甲状腺功能正常的HT患者[18]，提示IL-17在疾病的不同阶段有动态变化，并检测到在HT患者中巨噬细胞移动抑制因子(macrophage migration inhibitory factor，MIF)和Th17细胞升高水平与甲状腺自身免疫性损伤呈正相关，说明MIF与Th17间的相互作用可能参与了HT的发病机制及发展中的甲状腺特异性自身免疫反应。Qin等研究发现初诊HT患者局部甲状腺组织中IL-17A、IL-23蛋白的表达及血清中IL-17A、IL-23、INF-γ的水平以及循环中Th17比例均高于正常人[14,19]，进一步说明IL-17A、IL-23、INF-γ及Th17参与了HT的发病过程，提示与HT的病程相关，Li等证明了这一观点，其研究发现在HT患者甲状腺组织中Th17、IL-17较健康人增加，且IL-17在HT患者不同腺叶中表达不均匀，其表达与间质纤维化呈强相关，与HT病程呈负相关，而与甲状腺上皮细胞的淋巴细胞浸润无关[20]，提示IL-17可能加重HT甲状腺组织局部炎症反应，继而导致甲状腺局部纤维化。Guan等检测HT患者外周血及甲状腺组织中IL-21、IL-21R、IL-21R mRNA水平及外周血单个核细胞中IL-21(+)CD3(+)CD8(-)T比例，结果显示未经治疗的HT患者血清IL-21水平、外周血单个核细胞中IL-21(+)CD3(+)CD8(-)T比例及IL-21 mRNA水平、甲状腺组织中IL-21、IL-21R水平、甲状腺细胞及浸润的淋巴细胞中IL-21R蛋白表达均较健康对照组显著升高，并检测到在体外rhIL-21刺激产生的外周血单个核细胞可诱导IFN-γ的产生，提出HT患者中IL-21及IL-21R上调并通过增强免疫级联反应参与HT的发病[21]。IL-22可由Th17、Th22等分泌，Ruggeri等研究发现新发、未经治疗的HT患者血清IL-22水平较健康对照组明显升高，提出IL-22亦在HT发病过程中发挥一定的作用[22]。

2.4 Th22细胞、细胞因子与HT

Th22是近年来发现的Th细胞的另一个亚群，其在IL-6的作用下由Th0分化而来，可分泌IL-22，特征性转录因子为芳香烃受体(aryl hydrocarbon receptor，AHR)。

Guo等检测到新诊断的HT患者外周血中Th1、Th17、Th22、的比例及血清IFN-γ、IL-17A、IL-22的水平均较健康对照组明显升高，且发现Th22的比例与Th17比例呈显著正相关，提出Th17与Th22均由IL-6诱导分化，故Th22与Th17在HT的发病机制中有相同的途径和激活环境，二者协同作用与HT的发病过程[19,22]，Bai等的研究也证明了上述观点，其检测到HT患者Th22细胞水平与血清IL-22水平均明显升高，且Th22升高水平与血清TPOAb滴度呈正相关，提出Th22参与HT发病机制并与病情活动相关[23]。

如前所述，Guo等发现新发、未经治疗的HT患者IL-22水平较健康对照升高[19,22]，提示IL-22可能参与HT早期的发病过程。但Song等的研究并未检测到在HT患者中IL-22水平与健康对照组的显著差异[24]。所以，尚需进一步的研究，以探讨IL-22在HT发病中是否发挥一定的作用。

2.5 Treg细胞、细胞因子与HT

Treg是CD4+T细胞的另一个亚群，其细胞表型为CD4+CD25+Foxp3+，约占CD4+T细胞的5%～10%，主要分泌TGF-β、IL-10等抑制性细胞因子，特征性转录因子是叉头转录因子P3(forkhead box P3，FoxP3)。Treg在免疫应答的负调节及维持自身免疫耐受中发挥重要的作用，从而预防自身免疫性疾病的发生。

HT患者血循环中TPOAb、TgAb显著升高，而Bossowski等观察到在未治疗的HT患者血液中Treg细胞比例与TPOAb的浓度呈负相关[25]，表明Treg在HT的发病过程中发挥抑制作用。Glick等通过研究HT患者与健康对照组中Treg的功能及数量，发现在甲状腺功能减退患者中调节性T细胞数量较健康对照组并未降低，但其抑制其他淋巴细胞亚型增殖的能力降低，认为由于Treg功能部分失调，故其免疫应答的负调节及维持自身免疫耐受功能减弱，从而导致HT的发生[26]，Zha等也持有上述观点，提出HT患者中调节性T细胞受损而不能发挥其功能，进而导致HT的发生发展[27]。上述研究表明在HT的治疗中增加激活的调节性T细胞的数量可能效果更好。

Treg分泌的IL-10和TGF-β等调节性细胞因子在诱导外周免疫耐受中发挥作用，可以阻止AITD的发生，如IL-10可通过抑制促炎因子和T细胞的增殖反应从而抑制Th1型免疫应答和Th2型免疫应答，TGF-β可间接的影响T细胞的活化，并通过减少IL-12R和T-bet的表达阻止Th1细胞的分化，通过抑制GATA-3的表达阻止Th2细胞的分化[5]，进而抑制自身免疫反应，预防自身免疫性疾病的发生。Inoue等检测病情不同的HT患者的IL-10-592A/C多态性、IL-10基因型，结果显示：可以促进IL-10产生的CC基因型在病情较重的HT患者中更容易出现，而两组血清中lgG4水平确无显著差异，提出IL-10基因中功能性592A/C多态性与HT的疾病严重程度相关[28]。

3 结语与展望

综上所述，研究证实CD4+T淋巴细胞参与了HT的发病过程，Th1通过激活CTL和Mφ直接破坏甲状腺滤泡细胞；Th17、Th22细胞通过诱发并加重局部炎症反应在HT的发病过程中发挥作用；Treg细胞的数量减少或功能受损与HT的发病密切相关。尽管众多研究提示HT与免疫功能异常有关，但导致免疫功能异常的调节机制仍未完全阐明，仍需要进一步深入研究。

HT最终结局多为甲状腺功能减退，目前治疗方法主要是口服左旋甲状腺素(L-T4)，并定期复查甲状腺功能，根据甲状腺功能调整药物剂量，但L-T4仅能减轻甲状腺肿，尚不能阻止病情进展，许多人需要终生服药以维持正常甲状腺功能。T淋巴细胞具有多效性及网格性特点，多种细胞因子相互联系协同作用于疾病进展过程，故通过对T淋巴细胞因子的研究，有望发现应用细胞因子疗法治疗HT的新途径，以彻底治愈HT，减少甲状腺功能减退的发生。

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Research progress of CD4+T lymphocytes in pathogenesis of hashimoto’s thyroiditis

MAQainqain,YUShipeng

(Jining Medical University,Jining 272067,China)

Hashimoto’s thyroiditis (HT) is the most common cause of hypothyroidism in thyroid disease.It is reported that there are 10%～15% of HT will result in subclinical hypothyroidism，and 0.1%～2% will result in hypothyroidism.So far,the pathogenesis of HT is not fully understood.As an autoimmune thyroid disease,CD4+T lymphocytes and their cytokines play an important role in the development of the disease.This review provides a summary of the relationship between CD4+T lymphocytes and their cytokines with Hashimoto’s thyroiditis.

Hashimoto’s thyroiditis;Pathogenesis;CD4+T lymphocytes

10.3969/j.issn.1000-9760.2015.06.015

R581.4

A

1000-9760(2015)12-434-05

2015-11-11)

△ [通信作者]于世鹏，E-mail：yushipengjn@163.com