糖尿病性认知功能障碍研究进展

王 萌，纪汶君，陈莉娜

(西安交通大学 医学院 药理学系， 陕西 西安 710061)



短篇综述

糖尿病性认知功能障碍研究进展

王 萌，纪汶君，陈莉娜*

(西安交通大学 医学院 药理学系， 陕西 西安 710061)

糖尿病性认知功能障碍是糖尿病的重要并发症之一。胰岛素通过MAPK和PI3-K/Akt信号通路对认知功能具有重要保护作用。胰岛素抵抗可导致tau蛋白的过度磷酸化，形成神经纤维节；可竞争性抑制胰岛素降解酶，减少β淀粉样蛋白的降解；增强氧化应激，破坏神经元结构和功能的完整性，从而损伤认知功能。

2型糖尿病；阿尔茨海默病；胰岛素抵抗；认知功能障碍

2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)的主要病理特征胰岛素抵抗(insulin resistance，IR)、高胰岛素血症以及胰岛素样生长因子抵抗对认知功能产生不良影响，诱发糖尿病性认知功能障碍[1]。在T2DM、肥胖或外周IR情况下逐渐出现中枢IR，这与后续发展的轻度认知障碍、痴呆和阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)相关[2]。糖尿病性认知功能障碍严重影响人们的生活质量，造成沉重的精神和经济压力。本文对胰岛素相关信号通路、IR和认知功能障碍之间的联系及机制进行综述。

1 糖尿病与认知功能障碍的流行病学相关性研究

据世界卫生组织2010年统计显示，全球约有糖尿病患者3.47亿，其中T2DM占90%[3]。AD是痴呆的一种常见形式，占总体的70%。全球约有AD患者0.36亿，其中65～74岁人群的患病率为3%，85岁以上的人群患病率高达50%，预计到2050年，AD患者人数将高达1.4亿[4]。

糖尿病是痴呆的危险因素，6%～7%的痴呆是由T2DM引起的，糖尿病患者患痴呆的风险是正常人的1.5～2.5倍[5- 6]。对退伍军人管理局中30多万名T2DM患者的调查[7]发现，65～75岁患者中痴呆发病率为2.4%，76～85岁之间的患者中痴呆发病率为5%，85岁以上的痴呆发病率为8.3%。Meta分析[8- 9]发现，糖尿病对AD的计算汇总效应为1.54，异常的血糖和胰岛素水平对AD的计算汇总效应为1.63；另外，糖尿病患者患所有类型的痴呆的风险增加了73%，患AD的风险增加了56%。AD患者的分子、生化和信号通路的异常与糖尿病相似，因此又将AD称为3型糖尿病[1]。

2 胰岛素与认知功能

胰岛素受体(insulin receptors，InsRs)广泛分布于大脑区域，而其在海马区分布更多。胰岛素可通过血-脑脊液屏障进入中枢神经系统，调节全脑葡萄糖代谢和大脑结构可塑性，保护神经细胞，改善记忆[10]。研究表明鼻腔胰岛素治疗可增加突触蛋白和海马突触可塑性，降低β淀粉样蛋白(amyloid β，Aβ)水平，改善记忆和认知功能，提高早期AD患者的表现[11- 12]；降糖药艾塞那肽和利拉鲁肽可修复受损的中枢胰岛素信号，提高认知功能[13- 14]。胰岛素主要通过激活促分裂原通路活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinases，MAPK)和磷脂酰肌醇3激酶(phosphatidylinsitol 3-kinase，PI3-K)/Akt信号通路，进而影响认知功能。

2.1 胰岛素MAPK信号通路与认知功能

MAPK是一组能被不同的细胞外刺激激活的丝氨酸-苏氨酸蛋白激酶，与AD相关[15]。AD最主要的两大病理特征是老年斑块和神经纤维结(neurofibrillary tangles，NFTs)的出现。老年斑块的主要组成部分是淀粉样前体蛋白(amyloid precursor protein，APP)的水解产物Aβ，其中Aβ42是神经毒性最强的中间物。NFTs是由微管相关的tau蛋白聚合而成的。Aβ42通过与糖基化终产物受体结合，激活MAPK级联反应，导致突触功能紊乱，损伤长时程增强作用(long-term potentiation，LTP)，增加神经细胞压力和神经炎性反应，损伤大脑血液循环[16]。IR引起强烈的MAPK免疫反应导致tau蛋白过度磷酸化，并且在伴有高度磷酸化tau蛋白的转基因小鼠中发现MAPK和tau蛋白累积数量呈正相关[17]。

2.2 胰岛素PI3-K/Akt信号通路与认知功能

PI3-K/Akt参与细胞存活、生长、代谢和血糖稳态等多种细胞功能的调控，其信号级联的激活，抑制葡萄糖合成酶激酶-3β(glucose synthase kinase，GSK-3β)，促进神经元生长和生存，调节tau蛋白磷酸化和Aβ代谢[3]。在大脑特定胰岛素受体敲除的小鼠中，胰岛素介导的PI3-K活化的减少以及Akt和GSK-3β磷酸化的减弱导致了大脑神经元tau蛋白磷酸化的大量增加。另一方面，胰岛素通过PI3-K/Akt信号通路介导的GSK-3β的抑制使tau蛋白磷酸化减少，调节可溶性APP的释放，可减少Aβ产生[3]。胰岛素还可通过PI3-K/Akt信号通路调节线粒体代谢和氧化能力，IR引起的Akt信号的减弱也会造成氧化应激。db/db小鼠皮质细胞培养中显示出基础Akt磷酸化的增加[18]。因此胰岛素PI3-K/Akt信号通路对认知功能有着至关重要的作用。

3 胰岛素抵抗与认知功能障碍

胰岛素对神经系统和认知功能具有保护作用，当T2DM患者出现IR时，引起中枢IR，可造成认知功能障碍。AD患者或动物模型可出现了中枢胰岛素信号通路的损伤以及IR[19]。因此IR对认知功能的影响及相关机制研究也逐渐成为研究热点。

3.1 中枢胰岛素抵抗和认知功能障碍

IR是由于胰岛素受体对胰岛素刺激的反应能力的下降引起的。长期的外周高胰岛素血症会造成血-脑脊液屏障功能的下调和InsRs活性的减弱，减少胰岛素向大脑的运输，导致中枢IR。而在AD患者大脑中，胰岛素信号通路也出现了损伤[20]。中枢IR可破坏与神经元的存活，能量的产生，基因的表达和可塑性的调节有关的信号通路。中枢IR可使：1)蛋白激酶过度磷酸化tau蛋白，形成NFTs；2)APP的表达和Aβ积累增多，并抑制其降解；3)活性氧和反应性氮自由基增加，氧化应激损伤加重；4)神经元可塑性降低，从而引起记忆和认知功能障碍[21]。

3.2 胰岛素抵抗与tau蛋白

正常状态下，tau蛋白的主要作用是平衡神经元尤其是轴突微管，维持细胞形态以及分子和细胞间运输。AD患者中，tau蛋白丝氨酸/苏氨酸残基磷酸化，导致细胞体及邻近树突tau细丝的聚合，形成NFTs[22]。过度磷酸化的tau蛋白如果不能运输到轴突，在神经元核周积累并聚合成神经纤维结，引起病理的级联反应，最后导致细胞凋亡的增加以及线粒体功能的紊乱和坏死。IR可影响PI3-K/Akt信号通路，抑制其对GSK-3β的调节作用，造成GSK-3β的异常活化，最终导致tau蛋白的过度磷酸化，形成NTFs，影响认知功能[17]。

3.3 胰岛素降解酶与Aβ

Aβ在胞外降解的过程与胰岛素降解酶(insulin degrading enzyme，IDE)有关，IDE也是主要的胰岛素降解酶，其胰岛素的降解能力比Aβ强[3]，可被胰岛素竞争性抑制，导致了Aβ降解的减少。T2DM中升高的胰岛素通过与Aβ竞争IDE可诱导Aβ的积累，当AD小鼠给予诱导IR和高胰岛素血症的饮食时，会出现Aβ的积累和IDE水平的下降。IR还可降低IDE活性，引起了Aβ降解的不足，导致了毒性Aβ42的形成[17]。AD患者海马区IDE的mRNA水平和蛋白表达明显下降[23]。可见IR可通过竞争性抑制IDE减少Aβ的降解，进而加重认知功能障碍。

3.4 胰岛素抵抗与氧化应激

由胰岛素信号的抑制产生的能量代谢不足可增加氧化应激，线粒体功能障碍和促炎细胞因子的活化。氧化应激导致活性氧自由基(reactive oxygen species，ROS)和活性氮自由基(reactive nitrogen species，RNS)的增加，破坏神经元结构和功能的完整性，进而影响认知功能[21]。氧化应激可通过上调γ-分泌素的表达进而加速APP水解为Aβ，并且通过干扰肽基脯氨酰顺反异构酶来增强tau蛋白的高度磷酸化，进而形成NTFs[3]。因此，IR与氧化应激的相互作用与认知功能障碍的发生与发展密切相关。

4 结语

糖尿病是AD的危险因素，胰岛素对认知功能有保护作用，IR可造成认知功能损伤，即糖尿病性认知功能障碍。中枢IR和高胰岛素血症会破坏与神经元存活、能量产生、基因表达和可塑性调节有关的信号通路。IR可导致tau蛋白的过度磷酸化，形成NFTs；可竞争抑制IDE，减少Aβ的降解；增强氧化应激，进一步导致Aβ的积累和tau的过度磷酸化，从而损伤认知功能。明确胰岛素和IR对认知功能影响及其相关机制，可为糖尿病性认知功能障碍及AD治疗提供新靶点，也有助于提供临床联合用药的新策略。

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瓶装水包装可能有害人类生殖系统

据美国国家科学院院报(PNAS)网站(2013-10-25)报道，许多人喜欢饮用瓶装水，相信瓶装水比较新鲜且有益于我们的身体。但根据一篇发表于PLoS One的研究报道，近来有研究者在市售的瓶装水中发现内分泌干扰物环境激素(EDCs)的存在。

EDCs是一种常见于塑料制品中的人造化合物，许多商店内承装食物与水的塑料容器中都含有EDCs，其中一种叫做双酚A(BPA)的物质甚至被用于制造婴儿奶嘴。目前已有研究证实EDCs对许多生物的激素系统都有所影响，特别是对生殖系统造成的影响最大。2010年便已有研究指出：若在胎儿时期就接触到EDCs，成人后必须面临较高的罹患乳腺癌风险；而动物实验的结果也发现这一物质会影响到胚胎的发育。

在最近的一项研究中，科学家试图检测这些内分泌干扰物是否会从塑料容器渗入瓶装水中，如果有这样的现象发生，科学家们同时也希望找出确切的原因。

这个研究小组重新检视了过去的研究，以及市售18种瓶装水。寻找影响内分泌系统的抗雌激素与抗雄激素。结果显示，在这18个样本中，有13种被检测出含有抗雄激素；另外，被检测出含有抗雌激素的瓶装水则高达16种。

后续的研究试着找出这些瓶装水中所含有的内分泌干扰物质，目前的结果只能证实一种名为DEHF的化合物与抗雄激素的活动有关。研究者认为还有一些化合物是没有被识别出来的。但研究团队也强调，现有的研究数据尚未能强而有力的证明DEHF对人体是有害的。因此，他们呼吁未来的研究必须确定应当被禁止用于加工、制造盛装食物的塑料容器的化合物。

该研究刊登于新一期PLoS One期刊。

Progress on diabetic cognitive dysfunction

WANG Meng, JI Wen-jun, CHEN Li-na*

(Dept. of Pharmacology, College of Medicine, Xi’an Jiaotong University, Xi’an 710061, China)

Diabetic cognitive dysfunction is one of the important complications of diabetes mellitus. Insulin plays an important protective role in cognitive function through MAPK and PI3-K/Akt signaling pathway. Insulin resistance may give rise to excessive tau protein phosphorylation, formation of neurofibrillary tangles inhibits insulin degrading enzyme, reduces the degradation of amyloid β; enhances oxidative stress, further damages the integrity of the neuronal structure and function and eventually leads to cognitive dysfunction.

type 2 diabetes mellitus; Alzheimer’s disease; insulin resistance; cognitive dysfunction

2014- 06- 30

：2014- 09- 26

国家自然科学基金(81471031)；陕西省科技统筹创新工程计划(2011KTCL03-20)

*通信作者(correspondingauthor)：chenlin@mail.xjtu.edu.cn

1001-6325(2015)02-0240-04

R 589

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