新技术在固体分散体制备中的应用

时念秋，冯宪敏，李景华，李研，张秀荣，王丹，张宏梅

(吉林医药学院:1.药剂教研室，2.病原生物学教研室，吉林吉林132013)

新技术在固体分散体制备中的应用

The application of new pharmaceutical technology in preparing solid dispersions

时念秋1，冯宪敏2，李景华1，李研1，张秀荣1，王丹1，张宏梅1

(吉林医药学院:1.药剂教研室，2.病原生物学教研室，吉林吉林132013)

固体分散体作为经典的制剂技术，已经有了长足的发展。然而，固体分散体的传统制备技术远远不能满足产品的质量要求。近年来，新的制剂技术已经应用于固体分散体的制备中，本文主要介绍了近年出现的一些新技术，如热熔挤出技术、电纺丝技术、超临界技术和微波技术，旨在促进固体分散体制备工艺的发展。

新技术;固体分散体;热熔挤出;电纺丝;微波辐射技术

近年来，很多活性药学成分(Active pharmaceutical ingredients，API)已经遭遇了溶解性低的严重问题。低水溶性的药物占到总药物的约25%～40%。水难溶性严重降低了API的胃肠道吸收，并最终限制了它们的临床应用。为了改善这些APIs的溶解度及溶出速率，很多技术已经被报道。这些技术包括:1)通过减小粒径来增大表面积;2)利用前药和药物衍生物的策略，如成盐;3)形成水溶性的复合物;4)使用表面活性剂来增溶;5)利用无定型固体分散体技术形成固态溶液来减小结晶度［1-2］。在这些技术中，固体分散体(Solid dispersion)技术是最常使用的技术，目前也作为增加难溶性药物溶解度及溶出速率的经典策略。固体分散体一般采用制剂学可接受的药用辅料将药物高度分散在载体基质中，药物在固体分散体中以微晶、无定型物或分子形式存在。载体在分散体中的作用包括促进药物的溶出、抑制药物的结晶等。载体的性质深远地影响着固体分散体中药物的溶出速率和体内的生物利用度。目前有多种制备固体分散体的技术，然而这些技术相对陈旧和简单，如溶剂挥发法、研磨法等。这些技术还存在着费时、费力、溶剂残留等缺点。最近十年，很多新技术和新方法已经被采用去改善这些缺点［3-4］，本文主要总结了制备固体分散体目前比较流行的制剂新技术。

1 热熔挤出技术

热熔挤出技术(Hot-melt extrusion，HME)在食品及塑料工业中已经应用了近一个世纪，但在制剂领域仍处于起步阶段。目前，HME已经被用于制备固体分散体。对比其他技术，HME有着环境友好(不使用有机溶剂)、降低的能耗(步骤更少、持续的操作)的优点，已经被用于制备缓控释及靶向药物制剂，并改善了药物的生物利用度［5-6］。药物与载体预先混合，并装入旋转式的螺栓内，使混合物加热熔融，药物高度分散于聚合物的熔融液中。随后开始挤出并冷却，此时药物将以准结晶性或无定型形式分散于聚合物基质中。

利用HME制备的固体分散体重，药物主要以分子水平高度分散在载体中，这种现象可以在利托那韦药物熔融挤出物中发现［7］。又如聚乙烯吡咯烷酮(PVP)和比卡鲁胺固体分散体中药物-聚合物比例为1∶10、2∶20和3∶10(w/w)时，所有的热熔挤出物具有单一的玻璃化转变温度(Tg)，该Tg介于无定型比卡鲁胺和无定型PVP之间。这也表明了药物和聚合物的相容性以及药物以分子形式分散的事实。实验观察到该固体分散体的Tg值显著高于通过Gordon-Taylor方程计算出来的理论Tg值，表明通过热熔挤出技术，所形成的固体分散体中药物和聚合物存在着强的分子间相互作用。HME为这种强的分子间作用力提供了能量。HME制备的固体分散体改善溶出的性能与溶剂挥发技术制备的固体分散体类似［8］。HME制备的热熔挤出物在水性介质中可以形成纳米/微米级的分散，这十分有利于溶出。在HME过程中，到底形成玻璃态固体溶液还是结晶性分散状态，主要取决于分子间相互作用力、挤出仪的温度设置、使用的载体/药物类型及用量等［9］。HME的最显著优势是可以使固体分散体制备技术产业化，更适合于工业化大生产，这是目前实验室级别制备技术(溶剂挥发法、研磨法等)无法比拟的。HME对药物本身的性质也有一定的要求，热稳定性好的药物更适合采用HME技术来制备固体分散体。随着HME的深入研究，将使固体分散体的制备更加高效、可控。

2 超临界技术

固体分散体的常规制备方法为溶剂挥发法。除常采用乙醇、甲醇等溶剂，还有时采用氯仿、二氯甲烷等有机溶剂，这些溶剂具有毒性。当超临界状态下，CO2呈液态可以用于溶解药物。超临界下CO2具有高的溶解能力、低毒性、低损耗、良好的生物相容性及低的环境破坏。基于这些优点，超临界下CO2已经成为重要的商业和工业化溶剂。因为CO2达到临界点的条件相对温和(7.38 MPa和31℃)，超临界CO2可能比其他溶剂更适于制备药剂学相关制剂。超临界(Supercritical)过程已经被用于制备固体分散体，此外还被用于提取药物等。超临界微粉化过程，如超临界溶液的快速膨胀汽化［10］，已经被用于固体分散体的微粉化。首先，材料必须溶解在超临界的CO2中，CO2的迅速汽化将导致药物的纳米结晶产生。根据溶剂及汽化条件，粒子可形成平均粒径在100～200 nm的直径。粒径、表面积和形成粉末的润湿性可以改善药物的溶出行为特征。使用的载体可以很大程度上改善汽化过程中所形成的纳米结晶粒度及形状。在最近的研究中发现，在超临界CO2溶剂中，聚合物-药物固体分散体可以通过表面活性剂协助的聚合反应进行制备，如吡罗昔康固体分散体［11］。在合适的操作环境和聚合物-药物的组成比例下，可以获得粒径相对窄的球状粒子。药物的装载量可超过12%，X射线衍射及拉曼光谱也证实了这个抗炎药物以非晶体结构分散在基质材料中，药物从固体分散体中的溶出比单独药物及相应的物理混合物显著加快。

3 电纺丝技术

电纺丝主要源自“静电纺丝”，是制备纳米纤维常用的一种简单、多样和实用的技术。该技术制备出的纤维长度更长，并具有均一的直径。在药物递送领域，电纺丝技术在过去十年已经得到应用。在电纺丝过程中，聚合物溶液借助表面张力从针眼大小的孔道中喷射，这种喷射主要在外加电场的作用下。喷射伴随着溶剂蒸发，利用合适的收集器可以收集纳米纤维。这个技术最近已经成功用于药物制剂领域，并在制备固体分散体中有所体现［12-13］。该技术所制备的固体分散体可以显著加强药物的溶出。当溶剂挥干后，药物分子会分散在聚合物纤维中。

电纺丝制备固体分散体的优势有很多，包括:1)非常大的表面积-体积的比值;2)非常小的孔径及多孔性;3)简单的一步制备过程可以进一步的制剂加工;4)三维的网状结构具有更大的可利用表面积;5)在最终产品中可以含最少量的溶剂。电纺丝制备的纤维中，很多因素会影响药物的释放，如纤维的几何学结构特征及厚度、纤维的直径和多孔性、纤维的组成、纤维的结晶度、纤维的膨胀性、药物装载、药物状态、药物分子量、药物溶解度及药物/聚合物/电纺丝溶剂的相互作用等。准结晶性和无定型性聚合物已经被用于纳米纤维的制备及药物的装载。由于药物-载体的相互作用，以及所用溶剂的快速蒸发，晶格很难在纤维基质中形成。因此，该方法可通过一个简单和直接的单步程序制备无定型固体分散体。在电纺丝过程中，有很多过程参数可以影响聚合物溶液的电纺丝能力及随后产生纤维的性质。这些参数包括溶液的性质，如黏性、弹性、电导率和表面张力［14］。此外，操作温度可以影响电纺丝过程及所得纤维的质量，已有报道发现在升高温度的条件下可以制得超细聚合物纤维或聚合物掺和物［15］。

4 微波辐射技术

微波辐射频率在0.3～300 GHz，相应的波长是1 cm～1 m。为了避免雷达和电讯的干扰，所有国内和工业使用的微波装置都在2.45 GHz下使用。微波具有穿透任何物质的能力，可以在同一时间点在物质的不同部位产热。由于分子存在偶极过程，因此能够吸收微波能量并转化为热［16-17］。微波可以使物质产生快速而均匀的加热。甚至低电导率的材料(如聚合物)也可产生这种均匀而快速的加热，这主要是由于微波引起的能量转换并不依赖于热扩散。过年来，微波辅助的有机化学受到很多关注，很多化学反应已经应用了微波技术［18］。

在药学领域，微波最有前景的应用是改善难溶性药物的溶出速率。除了溶出的加强外，微波还具有低的热效应，这减少了热敏感的物质的降解风险。微波技术是传统固体分散体制备的非常希望的替代性方法。最初的尝试是利用微波技术加热非洛地平和载体制备非洛地平固体分散体。该方法主要将药物和聚合物的混合物在微波炉中加热，来制得固体分散体［19］。该技术所得的固体分散体中，非洛地平的溶出速率大大加强。有学者采用微波技术制备难溶于水的药物替勃龙的聚乙二醇固体分散体［20］，并考察了采用微波技术与传统的方法(溶剂挥干法或熔融法)所得固体分散体的性质。通过高效液相色谱法的含量检测，发现微波的使用并不能明显影响药物的稳定性，溶出速率的改善可能是由于替勃龙粒子以更小的粒径分散在聚合物的基质中［20］。

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R95

A

1673-2995(2015)03-0213-03

2014-11-06)

吉林市科技创新发展计划项目(201464053，201464037)，吉林省教育厅课题(2014367)，吉林省科技发展计划项目(20120914).

时念秋(1981－)，男(汉族)，讲师，博士.