精神病前驱期临床干预的研究进展*

栗春燕　张天宏　王继军

精神病前驱期临床干预的研究进展*

栗春燕张天宏王继军

【摘要】本文从药物治疗、心理治疗、综合治疗等不同方面简要概述了目前国内外关于精神病前驱期临床干预的研究进展。

【关键词】精神病前驱期临床干预文献综述

精神分裂症早期识别和治疗已逐渐成为临床关注的热点，研究证明精神分裂症的未治疗时间越长临床预后越差［1］，而在精神病前驱期进行临床干预不但可以延缓而且可以降低转化为精神病性障碍的概率(简称转化率)，所以了解针对前驱期的干预措施显得尤为重要，本文系统回顾了近年来国内外关于精神病前驱期干预措施的循证证据，以供临床借鉴。

1　定义

1.1精神病前驱期是指在所有精神障碍正式发作之前的一段特殊时期，在这段时间内患者第一次体验到其情感、认知、行为方面的变化，并且在这些改变的影响下，出现敏感多疑、抑郁、焦虑、睡眠障碍、易激惹、情绪不稳、注意力不集中等非特异性症状，这个阶段表现出域下的或短暂的精神病性症状，常伴有社会功能的减退，但尚未达到诊断精神病性障碍的标准［2］。

1.2超高危人群(Ultra-high-risk for psychosis，UHR)

有前驱期症状的人群称为超高危人群，这类人发展为精神分裂症的可能性较大［3］。目前临床识别UHR影响力较大的工具有危险精神状态的综合评价(Comprehensive Assessment of At Risk Mental States，CAARMS)、前驱症状定式问卷(Structured Interview for Prodromal Symptoms，SIPS)包括前驱综合征标准(the Criteria Of Prodromal Syndromes，COPS)、前驱症状量表(Scale Of Prodromal Symptoms，SOPS)、精神病综合征发作(Presence Of Psychotic Syndromes，POPS) ;精神分裂症预测工具-成人版(the Schizophrenia Prediction Instrument-Adult version，SPI-A)等［4］。

1.3症状综合征根据PACE(Personal Assessment and Crisis Evaluation)标准，Yung AR等［5～7］将UHR概括为三组特征:弱化阳性症状综合征(Attenuated Positive Symptom Syndrome，APSS)、短暂间歇性精神病性综合征(Brief Intermittent Psychotic Syndrome，BIPS)、遗传风险和(功能)恶化综合症(Genetic Risk and Deterioration Syndrome，GRDS)。

2　早期干预措施

早在1994年，Mrazek PJ和Haggerty RJ［8］就提出精神卫生干预的不同阶段，即为国内的三级预防:普遍性预防(Universal prevention)、选择性预防(Selective prevention)和指向性预防(Indicated prevention)。其中指向性预防是指在有症状但尚未达到临床诊断标准的人群中的干预。精神病前驱期的干预就属于上述指向性预防的范畴。干预的目的不仅是进一步减轻病症的严重程度，更重要的是降低精神病的临床发生率［9］。

不同的研究团体针对前驱期已经研究了一系列干预措施，有的则形成了综合干预的模式，涉及的干预方式包括:不同类型的药物治疗(抗精神病药:奥氮平、利培酮、阿立哌唑、氟哌啶醇、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂、ω-3脂肪酸、甘氨酸等)、不同类型的认知行为治疗(Cognitive Behavioral Therapy，CBT)、技能训练、心理健康教育和家庭干预措施等。

2.1药物治疗

2.1.1抗精神病药物治疗2006年Mcglashan TH等［10］报告了PRIME(Prevention Through Risk Identification，Management，and Education project)的研究结果，该研究以COPS标准入组UHR 60人，以POPS作为转化标准，采取随机对照(Randomized controlled trial，RCT)的研究设计，接受奥氮平(5～15 mg/d)治疗的干预组31人，接受安慰剂的对照组29人，干预1年，结果干预组转化率为16% (5/31)低于对照组的38% (11/29)。随访1年后，干预组转化率26%(8/31)，对照组转化率45%(13/29)。虽然组间由于样本数和脱落率的问题未发现统计学差异，但还是可以看出干预组的转化率表现出低于对照组的趋势。而且该研究结果还提示干预期间，干预组阳性症状评分显著低于对照组。但干预组在疲乏和体质量增加这两个药物不良反应上明显高于对照组。Walker EF等［11］2009年报告的NAPLS (North American Prodrome Longitudinal Sample)结果提示非典型抗精神病药在改善阳性症状方面有明显效果，但对降低转化率无明显影响，并且服用抗精神病药物的入组对象往往表现出依从性差和相关的药物不良反应。

2006年还进行了一项小剂量氟哌啶醇或利培酮对精神病前驱期干预效果的研究［12］，该研究为开放性研究，不设对照组，以PACE标准入组UHR 52人，予小剂量氟哌啶醇或利培酮，并辅以心理健康教育和支持性的心理治疗，6个月后随访，转化率为7.1% (3/42)，这个转化率明显低于既往报道的未接受任何治疗的转化率(30%～60%)。研究者随访1年(脱落10例)后，未见新的转化病例，提示小剂量氟哌啶醇或利培酮在预防或延后转变为精神障碍中可能有效。另一项针对前驱期的小剂量的阿立哌唑干预研究也提示阿立哌唑有降低其转化率的效果［13］。

2.1.2抗抑郁药治疗与抗精神病药相比，SSRI和其他抗抑郁药在改善症状方面没有那么明显的效果，前驱期人群在服用抗抑郁药一段时间后，仅部分症状能够得到有效控制，但是抗抑郁药在耐受性和依从性方面则相对更有优势［11］。2007年Cornblatt BA等［14］公布了RAPP (Recognition and Prevention of Psychological Problems)的研究结果，研究对象是48名青少年(平均年龄15.8岁)，符合前驱期诊断标准中弱化阳性症状的标准，接受了8周的药物治疗并完成随访6个月。本研究根据前驱期人群的服药情况进行自然分组，接受抗抑郁药物治疗20名，接受第二代抗精神病药物治疗28名，研究结果显示12/48(25%)发展为精神病，并且这12例全部来自服用第二代抗精神病药物组，而服用抗抑郁药组无一例转化。但对这一结果的解读需要谨慎，在这12例转化人群中有11例未能坚持服药，而抗抑郁药物组的依从率61%(17/28)明显高于抗精神病药物组的20% (4/20)。另外，由于是自然分组，往往临床医生给予抗精神病药物治疗的人群即使是前驱期也会在症状的严重程度上重于服用抗抑郁药组。但即便如此，随访结果还是在一定程度上提示抗抑郁药对高危人群的前驱期治疗是有效的，而且在依从性上要明显优于抗精神病药物。2.1.3其他药物治疗2007年Amminger G等［15，16］报告了应用ω-3脂肪酸(omega-3 fatty acids)对精神病前驱期人群进行干预的疗效，发现ω-3脂肪酸对精神病前驱期的干预治疗有显著效果。该研究以CAARMS标准入组UHR 81人(平均年龄16.4岁，范围13～24岁)，采取RCT的研究设计，接受ω-3脂肪酸(1.5 g/d)治疗的干预组41人，予安慰剂的对照组40人，治疗12周后，ω-3脂肪酸干预组转化率2.6% (1/38 )显著低于对照组21.2% (8/38) (P=0.028)。随访1年后，ω-3脂肪酸干预组转化率4.9% (2/41)显著低于对照组27.5% (11/40) (P=0.006)。可见，为期12周研究和1年后的随访证明了服用ω-3脂肪酸可以显著降低了转化率，并且未发现不良反应。这项研究表明ω-3脂肪酸在高危人群中预防转化是有效和安全的，并且其作用具有持续性。另一项小样本的研究还提示甘氨酸也可降低转化率［17］。

3　心理治疗

3.1认知治疗(Cognitive Therapy，CT)在2004和2007年Morrison AP等［18，19］报告了EDIE(The Early Detection and Intervention Evaluation study)的研究结果，提示CT能显著降低前驱期人群发展为精神病的可能性，该研究中的认知治疗干预最高达26次访谈(6个月内)，并且遵循Beck原则，它是在一定的时限内，以问题为导向进行教育，鼓励协作，利用引导发现和作业任务，按事先设置的步骤进行认知矫正。在这项研究中，以PACE标准入组UHR 58人，采用随机分组，认知治疗干预组35人，空白随访对照组23人，治疗6个月。1年后随访，以PANSS为转化标准，干预组转化率6% (2/35)明显低于对照组22% (5/23) (P=0.028)。3年后随访，干预组转化率14% (5/35)显著低于对照组35%(8/23)，提示认知治疗可以降低转化率。另外，CT干预组中服用抗精神病药物的比例也明显降低，分析同时表明在随访的1年内阳性症状得到显著改善。

3.2整合式的心理干预(Integrated Psychological Intervention，IPI) 2012年Bechdolf A等［20］报告了IPI在前驱期干预效果的研究结果，IPI包括个体认知行为治疗、集体技能培训、认知矫正和多户家庭的心理教育，该研究采取随机对照、多中心、平行设计方案，予整合式的心理治疗或支持性咨询(Supportive Counseling，SC) 12个月，研究对象为来自门诊求助的128例符合前驱期标准的人群，随访1、2年后，IPI组与SC组转化率分别为3.2%和16.9% (P=0.008)，6.3%和20.0% (P=0.019)，结果提示综合性心理治疗在改善前驱期转化率方面的疗效要明显优于支持性咨询。

4　药物治疗联合认知行为治疗

Mcgorry PD和Phillips LJ等［21，22］在2002和2007年分别报告了PACE(Personal Assessment and Crises Evaluation)的研究结果，该研究结果提示利培酮联合认知行为治疗(CBT)在降低转化率方面有一定疗效。以CAARMS为标准入组UHR 59人，干预组接受利培酮(1～2 mg)联合CBT治疗的31人，对照组28人按临床常规治疗，6个月后随访，干预组转化率10% (3/31)低于对照组36% (10/28) (P=0.03)，但随访1年、3～4年后，两组间的转化率差异无统计学意义。这项研究提示药物和心理疗法可以减少早期转化的风险，长期持续的疗效尚未被证实，但这些措施至少可以延缓转化的进程。

5　综合治疗

在2006年Nordentoft M等［23］以符合ICD-10分裂型障碍诊断标准的79人为研究对象，采取随机分组，综合治疗(有家庭参与的主动性社区治疗、社会技能训练)干预组42人，对照组37人，不考虑药物影响，治疗维持2年。1年后随访，干预组转化率3/37 (8.1%)，对照组10/30(25.0%)，2年后随访，干预组转化率9/36(25.0%)，对照组14/29 (48.3%) (P=0.02)，提示综合治疗的干预方式有效。在精神病前驱期的诊断标准中，遗传风险和功能减退综合征的标准就包括了分裂型人格障碍，且DSM-IV中分裂型人格障碍的诊断标准，如奇怪的信仰、奇幻的思维、猜疑、偏执的想法等特征与前驱期的特征较为接近，所以本研究也可以提示综合治疗在降低精神病前驱期进展为精神病也可能起到一定的作用。但在这项研究中，由于未考虑这些患者服用的精神科药物的影响，因此对该结果的解释需要谨慎。不过，这项研究结果还是能让我们看到希望，至少综合治疗中的某些因素还是起到了积极的作用。

从上述提到的诸多方式可知，虽然我们还不能够得出某种早期干预措施对降低高危人群转化率是确切有效和安全的结论。但是，所有这些干预措施，如抗精神病药、抗抑郁药、CT、CBT、家庭干预等在治疗中还是有积极效果的，在延缓或降低转化率方面是值得期待的。目前这方面的研究还存在一些问题，如各研究对UHR的早期识别标准、评定工具和转化标准并不一致，缺乏大样本临床RCT的循证证据等。

6　临床实践建议

现有的证据提示小剂量的非典型抗精神病药物作为精神病前驱期的干预措施至少在降低阳性症状的严重程度上具有较为一致的结论。但药物的不良反应和依从性问题需要临床医师在使用前提前考虑到，抗抑郁药在依从性上相对可能表现得更能让临床医师接受，且能部分地降低阳性症状的程度，提示特别是在伴有情绪问题的精神病前驱期患者中更为适用。心理治疗如CT、CBT、临床宣教、家庭干预和社会干预等的治疗效果虽然具有易被患者接受且具有一定的效果的优势，但这部分数据的循证证据较为薄弱，有待进一步论证。ω-3脂肪酸或许也是不错的选择，尤为适用于那些症状轻微或不明确的情况，其结论有待将来更多研究去证实。

因任何一种干预措施的确切效果都没有确凿的证据，临床上我们可以向前驱期人群提供各种干预措施的选择，如关于心理-家庭-社会支持、抗抑郁药物、抗精神病药物、心理教育、社会技能训练等，向其告知可能存在的益处和风险，并且根据个体的意愿提供相应的治疗措施，以求真正实现个体化治疗的临床目标。

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·病例报告·

(收稿日期:2014－09－28)

通讯作者:张天宏，E-mail: zhang_tianhong@126.com

*基金项目:国家自然科学基金项目(编号:81201043)

doi:10.3969/j.issn.2095－9346.2015.01.023

【中图分类号】R749

【文献标识码】A

【文章编号】2095－9346(2015)－01－0070－04

作者单位:200030，上海交通大学医学院附属精神卫生中心