IL－17与自身免疫性疾病＊

姜承瑞综述 王吉波 审校

（1青岛大学医学院附属医院，山东 青岛266003；2济宁医学院附属济宁市第一人民医院，山东 济宁272011）

白细胞介素－17（IL－17）是由辅助性 T细胞17（Th17细胞）分泌的特征性细胞因子；在固有免疫反应和宿主对病原体的防御过程中，IL－17发挥了必不可少的作用［1－2］，被称为强大的致炎因子。其可以促进机体局部产生趋化因子、募集中性粒细胞、促进细胞增殖分化；还可与受体结合产生瀑布样炎症效应，造成组织损伤。其已被证实参与多种自身免疫性疾病的发病过程，如类风湿关节炎、强直性脊柱炎、系统性红斑狼疮、硬皮病等［3－4］。IL－17现已成为自身免疫性疾病治疗的靶点［5］，受到广泛关注。

1 IL－17的简介

1．1 IL－17细胞因子家族

IL－17是一种由155个氨基酸组成的蛋白，分子量为35kd，基因位于人类染色体6p12，是由二硫键连接的同源二聚体组成的糖蛋白［6］。IL－17家族 包 括 IL－17A、IL－17B、IL－17C、IL－17D、IL－17E、IL－17F。IL－17A 被称为IL－17家族的原型，IL－17A与IL－17F有约50%的高度同源性，其与IL－17B－F有16%～30%的低度同源性。IL－17A与IL－17F的编码基因位于染色体的同一区段6p12，其与IL－17B－F的编码基因定位于不同的染色体上。IL－17家族成员行使功能的形式是同源二聚体或异源二聚体［7］。IL－17F、IL－17E 及IL－17A是家族中重要的促炎症因子，其余3种细胞因子的功能尚待研究。

1．2 IL－17受体家族（IL－17R）

IL－17RA、IL－17RB、IL－17RC、IL－17RD、IL－17RE是IL－17R家族的5个成员，都具有保守结构基序，含有2个结构域：胞外的类纤维结合素Ⅲ（fibronectin Ⅲ－like）、胞 内 的 SEF／IL－17R（SE－FIR），且都是一型单次跨膜蛋白。IL－17RA是迄今为止发现的家族中最大的分子。IL－17R家族成员之间可组合成不同的受体复合物。IL－17RA和IL－17RC的复合体介导细胞对IL－17A 与IL－17F的反应，但细胞对IL－17A的反应强度是它对IL－17F反应强度的10倍，可能的原因是IL－17RA对IL－17A的结 合 明 显 强 于 它 对IL－17F 的 结 合［8］。IL－17RA和IL－17RB的复合体介导细胞对IL－17E与IL－25 的反应［9］，IL－17RA 和IL－17RD 也可结合成复合体，但其生物学意义暂无发现。

1．3 IL－17的信号转导途径

IL－17A通过诱导基因来表明其为强大的促炎因子，IL－17发挥促炎作用的方式有2种，一种是通过激活NF－kB通路来发挥其抗炎作用，但白介素17激活NF－kB的力量相对较弱；另一种方式是通过激活MAPK通路来发挥其抗炎作用。但其诱导基因的具体的机制仍不清楚。在对IL－17RA信号传导途径的研究中，我们较早发现TRAF6分子。目前并未在IL－17RA中发现TRAF6明确的结合位点，所以多数学者认为在IL－17RA与TRAF6之间有可能存在其它媒介分子在它们之间起到桥梁的链接作用。IL－17R家族包括2个结构域：胞外的类纤维结合素Ⅲ（FibronectinⅢlike）和胞内的SEF／IL－17R（SEFIR）。在对白细胞介素的研究过程中，我们也发现另一个含有SEFIR结构域的因子Actl，推测其可能参与IL－17信号转导过程。目前，相关研究证实Actl是IL－17R连接TRAF6的桥梁分子，它通过其胞内包含的结构域SEFIR与IL－17R发生作用，且TRAF6的结合位点也包含在Actl内。

1．4 IL－17的生物学功能

IL－17具有强大的促炎作用，可招募和活化中性粒细胞，提高T细胞反应和促进炎症介质的释放，在宿主清除微生物病原体、诱导组织器官产生炎症反应及引起机体自身免疫功能紊乱引发自身免疫性疾病发面具有重要作用。IL－17同时可以与多种细胞因子协同产生作用，即放大人体的炎症反应，从而发挥它强大的炎症调节作用。它还可以促进多种细胞的成熟与分化。鉴于IL－17表现出来的生物学作用，目前已在肿瘤免疫、移植免疫、抗感染免疫及炎症方面逐渐显示出良好的应用前景。

2 IL－17与自身免疫性疾病

2．1 系统性红斑狼疮

系统性红斑狼疮（SLE）是一种多系统、多器官受累的全身性弥漫性自身免疫性疾病。一般认为T细胞功能异常可能是导致SLE病变的主要原因之一。有研究［10］发现，IL－17细胞通过STAT3信号转导通路上调转录调节因子RORγt的表达，从而编码表达IL－17，发挥其生物学作用。张静［11］和Chen等［12］研究表明，SLE患者血清中IL－17的表达明显升高；Robak E等［13］发现IL－17A、IL－17F、IL－17B在SLE患者血清中均升高，且IL－17F与内皮细胞的数量和疾病活动显著相关，可造成炎症反应和血管生成，在SLE患者血管内皮细胞激活和血管形成过程中发挥着重要作用；Wen等［14］发现IL－17的表达水平与狼疮性肾炎的严重程度呈正相关，并可增加SLE患者抗双链DNA（ds－DNA）抗体的产生。有报道发现［12］SLE患者血清IL－17水平与疾病活动性指标（SLEDAI）评分存在一定相关性；另有报道表明［15］IL－17通过刺激成纤维细胞及上皮细胞分泌趋化因子或相关免疫介质，致各种炎症细胞浸润，从而引起脏器损害。

2．2 类风湿关节炎

类风湿关节炎（RA）是一种慢性全身性炎症性疾病，滑膜炎为其主要的病理特征，多种细胞因子和慢性炎症细胞的浸润，最终导致关节畸形和功能丧失［16］。IL－17作为强大的促炎因子，可诱导滑膜细胞产生粒－巨噬细胞集落刺激因子（GM－CSF）和前列腺素E2（PGE2），可刺激关节液中巨噬细胞分泌 TNF－α和IL－1，促发滑膜炎症及滑膜增生。洪琼等［17］证明RA患者血清IL－17水平随着临床症状及体征的加重而增高。Lee等［18］证明IL－17通过STAT3信号通路上调RA患者成纤维样滑膜细胞（FLS）中Bcl－2的表达，促进RA患者成纤维样滑膜细胞的生存和增殖。李国庆等［19］发现IL－17A促进RA滑膜细胞的迁移，并在缺氧条件下通过 NF－κB／HIF－1α（缺氧诱导因子－1α）通路来增加基质金属蛋白酶MMP2和MMP9表达，造成对RA滑膜细胞的侵袭。Roodsaz等［20］发现，髓样分化因子88（MyD88）与关节肿胀和关节炎的严重程度相关，并通过增加IL－17的产生造成对软骨及骨组织病理的损伤。

2．3 强直性脊柱炎

强直性脊柱炎 （AS）多表现为肌腱、肌腱端、滑膜等炎症，肌腱和韧带附着点炎为AS病理特征。T细胞免疫功能异常是AS发病的重要机制之一。IL－17可直接或间接作用于AS患者滑膜组织的破骨细胞或细胞基质，造成骨质破坏；IL－17通过上调滑膜成纤维细胞及软骨细胞基质金属蛋白酶的表达，使软骨基质侵袭酶和胶原酶活性增强，致使软骨蛋白质多糖及胶原降解加速，从而加重AS的病理改变。Mei等［21］发现AS血清中IL－17水平是升高的。

2．4 系统性硬化症

系统性硬化症（SSC），常累及皮肤，伴有内脏损害。炎症反应、血管病变、纤维化和萎缩为其主要的病理改变。在硬皮病皮肤病变早期至皮肤纤维化之前的病变皮肤中发现了大量T细胞、巨噬细胞及肥大细胞的浸润。Murata等［22］发现硬皮病患者血清中的IL－17明显高于正常人。Murata等［22］同 时 发 现，IL－17 升 高 患 者 的 皮 肤 评 分 和SCL－70阳性率比不升高者显著降低，提示IL－17可能在病变的早期炎症反应中起重要作用，随病情进展IL－17逐渐下降，在病变的纤维化期作用下降更明显。Truchetet等［23］研究显示前列环素类似物（如伊洛前列素、曲前列环素）显著增加IL－17A和IL－22，同时降低SSC外周血单核细胞（PBMC）中的干扰素α（IFNα），且皮肤和肺的趋化因子受体CCR6的表达与IL－22和IL－17的表达水平的多少有关。

3 针对IL－17的治疗

IL－17具有强大的致炎作用，通过诱导活化T细胞、产生多种促炎介质，致使炎症的产生。因此，IL－17可能成为多种自身免疫性疾病治疗的新靶点，有研究报道以IL－17为靶向的治疗已经在炎性疾病的治疗中显示了良好的疗效［24］。目前已开展IL－17拮抗剂治疗自身免疫性疾病疗效的初步研究，专门针对IL－17A的人单克隆抗体secukinumab，目前正进行治疗RA、AS等疾病的III期临床试验［25］。利妥昔单抗（美罗华，抗CD20单抗）为特异性针对B淋巴细胞的人鼠嵌合型单克隆抗体，可阻断B细胞在炎症反应过程中抗原呈递、信号转导、分泌炎症介质和趋化因子的功能，从而减轻炎症反应。Kambutova等［26］报道抗CD20单抗可明显降低血清中IL－17水平。目前利妥昔单抗已成功用于RA的治疗，并取得了良好效果［27］。英夫利昔单抗、依那西普均为TNF－α拮抗剂，通过抑制TNF－α与受体结合发挥抗炎作用。它们分别与MTX联合治疗均能显著降低血清中IL－17水平［28］，从而快速缓解 RA 患者的临床症状，降低RA患者的疾病活动度，延缓RA患者的关节破坏，英夫利昔单抗与MTX联合治疗可使RA患者ACR20改善率明显提高，使RA患者DAS28指数明显下降［29］。李国庆等［30］发现雷公藤红素通过抑制NF－κB介导 MMP－9的表达来抑制由Il－17A引起的类风湿滑膜细胞的迁移和入侵。

4 展望

IL－17作为强大的促炎因子，在淋巴细胞增殖分化、生物因子转录与表达以及多种疾病的免疫调节中发挥着重要的生物学功能，如炎症性、自身免疫性、感染性、神经性及癌症等疾病的发病过程中起着非常重要的作用。目前，针对IL－17的拮抗剂正在临床试验中，如其疗效、安全性及患者的耐受性得到临床数据的证实及认定，IL－17拮抗剂将在炎性、感染性、肿瘤性及免疫性疾病治疗道路上开启新的里程碑，免疫性疾病的治疗将有可能告别传统的糖皮质激素和免疫抑制剂治疗时代。

［1］ Vazquez－Tello A，Halwani R，Li R，et al．IL－17Aand IL－17F expression in B lymphocytes［J］．Int Arch Allergy Immunol，2012，157（4）：406－416．

［2］ Shibui A，Shimura E，Nambu A，et al．Th17cell－derived IL－17 is dispensable for B cell antibody production［J］．Cytokine，2012，59（1）：108－114．

［3］ Miossec P，Kolls J K．Targeting IL－17and TH17cells in chronic inflammation［J］．Nat Rev Drug Discov，2012，11（10）：763－776．

［4］ Ariza M E，Williams M V，Wong H K．Targeting IL－17in psoriasis：from cutaneous immunobiology to clinical application［J］．Clin Immunol，2013，146（2）：131－139．

［5］ 范鸣．用于治疗免疫性疾病的完全人源化抗IL－17单克隆抗体 Secukinumab［J］．药坛快讯，2012，36（9）：425－427．

［6］ Tsai H C，Velichko S，Hung L Y，et al．IL－17Aand TH17 cells in lung inflammation：an update on the role of TH17cell differentiation and IL－17Rsignaling in host defense against in fection［J］．Clin Dev Immunol，2013，2013：267971．

［7］ Shahrara S，Pickens S R，Dorfleutner A．Pope RM．IL－17induce monocyte migration in rheumatoid arthritis［J］．J Immunal，2009，182（6）：3884－3891．

［8］ Dubin P J，Kolls J K．Interleukin－17Aand interleukin－17F：a tale of two cytokines［J］．Immunity，2009，30（1）：9－11．

［9］ Rickel E A，Siegel L A，Yoon B R，et al．Identification of functionall roles for both IL－17RB and IL－17RA in mediating IL－25－in mediatng IL－25－induced activities［J］．J Immunol，2008，181（6）：4299－4310．

［10］Rubino S J，Geddes K，Girardin S E．Innate IL－17and IL－22 responses to enteric bacterial pathogens［J］．Trends Immunol 2012；33：112－118．

［11］张静，慈春增，王晓东，等．系统性红斑狼疮患者血清中IL－17的检测及临床意义［J］．现代生物医学进展，2012（9）：1704－1706．

［12］Chen D Y，Chen Y M，Wen M C，et al．The potential role of Th17cells and Th17－related cytokines in the pathogenesis of lupus nephritis［J］．Lupus，2012，21（13）：1385－1396．

［13］Robak E，Kulczycka－Siennicka L，Gerlicz Z，et al．Correlations between concentrations of interleukin （IL）－17A，IL－17Band IL－17F，and endothelial cells and proangiogenic cytokines in systemic lupus erythematosus patients［J］．Eur Cytokine Netw，2013，24（1）：60－68．

［14］Wen Z，Xu L，Xu W，et al．Interleukin－17expression positively correlates with disease severity of lupus nephritis by increasing anti－double－stranded DNA antibody production in a lupus model induced by activated lymphocyte derived DNA［J］．PLoS One，2013，8（3）：e58161．

［15］尤海燕，马红，焦志军，等．外周血滤泡辅助性T细胞百分率的变化与系统性红斑狼疮疾病相关性的初步研究［J］．中华风湿病学杂志，2013，17（6）：396－399．

［16］冯小辉．类风湿关节炎滑膜细胞凋亡机制的研究进展［J］．医学综述，2013，19（9）：1543－1545．

［17］洪琼，徐建华，徐胜前，等．类风湿关节炎患者血清IL－17和IL－23水平变化及其临床意义［J／CD］．中华临床医师杂志，2013，7（2）：621－625．

［18］Lee S Y，Kwok S K，Son H J，et al．IL－17－mediated Bcl－2expression regulates survival of fibroblast－like synoviocytes in rheumatoid arthritis through STAT3activation．Arthritis Res Ther，2013，15（1）：31－35．

［19］Li G，Zhang Y，Qian Y，et al．Interleukin－17Apromotes rheumatoid arthritis synoviocytes migration and invasion under hypoxia by increasing MMP2and MMP9expression through NF－kappaB／HIF－1alpha pathway［J］．Mol Immunol，2013，53（3）：227－236．

［20］Abdollahi－Roodsaz S，de Loo F A，Koenders M I，et al．Destructive role of myeloid differentiation factor 88and protective role of TRIF in interleukin－17－dependent arthritis in mice［J］．Arthritis Rheum，2012，64（6）：1838－1847．

［21］Mei Y，Pan F，Gao J，et al．Increased serum IL－17and IL－23 in the patient with ankylosing spondylitis［J］．Clin Rheuma－tol，2011，30（2）：269－273．

［22］Ng LG，et al．B Cell－activating factor belonging to the TNF family（BAFF）－R is the principal BAFF receptor facilitating BAFF costimulation of circulating T and B cells［J］．J Immunol，2004，173（2）：807－817．

［23］Truchetet M E，Allanore Y，Montanari E，et al．Prostaglandin I（2）analogues enhance already exuberant Th17cell responses in systemic sclerosis［J］．Ann Rheum Dis，2012，71（12）：2044－2050．

［24］Van den Berg W B，Mclnnes I B．Th17cells and IL－17afocus on immunopathogenesis and immunotherapeutics［J］．Semin Arthritis Rheum，2013，43（2）：158－170．

［25］Patel D D，Lee D M，Kolbinger F，et al．Effect of IL－17A blockade with secukinumab in autoimmune diseases［J］．Ann Rheum Dis，2013，72（2）：116－123．

［26］Kamburova E G，Koenen H J，Borgman K J，et al．a single dose of rituximab does not deplete B cells in secondary lymphoid organs but alters phenotype and function［J］．Am J Transplant，2013，13（6）：1503－1511．

［27］赵征，朱剑，张江林，等．比较三种新型生物制剂治疗中重度活动性类风湿关节炎的疗效与安全性［J］．中国药物应用与监测，2014，11（3），134－137．

［28］Chen L，Wang C，Leng N，et al．Combined treatment of etanercept and MTX reverses Th1／Th2，Th17／Treg imbalance in patients with rheumatoid arthritis［J］．J Clin Immunol，2011，31（4）：596－605．

［29］Ariza－Ariza R，Navarro－Sarabia F，Hernndez－Cruz B，et al．Dose escalation of the antni－TNF－alpha agents in patients with rheumatoid arthritis．A systematic review［J］．Rheum atology（Oxford），2007，46（3）：529－532．

［30］Li G Q，Zhang Y，Liu D，et al．Celastrol inhibits interleukin－17A－stimulated rheumatoid fibroblast－like synoviocyte migration and invasion through suppression of NF－kappaB－mediated matrix metalloproteinase－9expression［J］．Int Immunopharmacol，2012，14（4）：422－431．