Th17细胞及其效应分子IL－17与动脉粥样硬化

王 博 司传平

（济宁医学院基础学院，山东 济宁272067）

动脉粥样硬化（atherosclerosis，AS）及其引发的心脑血管疾病是严重危害人类健康的重大疾病，相关研究也一直是科研领域的热点。大量研究证明AS是一种自身免疫性疾病，免疫反应在其发生发展过程中发挥着极为重要的作用。已有的实验结果证实AS斑块中浸润有大量的CD4＋辅助T淋巴细胞（Th细胞），而且不同的CD4＋T细胞亚群发挥不同的作用：例如Th1细胞通过分泌γ干扰素（IFN－γ），发挥促进炎症和AS发生发展的作用；Th2细胞的作用则根据其分泌细胞因子的不同有所差别：分泌IL－5和IL－13的Th2细胞具有保护作用而分泌IL－4具有促进血管炎症、加速AS发生的作用；发挥免疫调节作用的调节性T细胞亚群（regulatory T cells，Treg）可以阻断Th1和Th2反应，主要发挥抑制 AS发生发展的作用［1－2］。然而作为较新发现的一群重要的Th细胞，Th17细胞及其主要效应分子IL－17在AS中的作用却并不明确，成为近年人们关注的热点。

1 Th17细胞及其主要效应分子IL－17

1．1 Th17细胞及其诱导分化

Th17细胞是一群以分泌白介素17（IL－17）为特征的辅助性T细胞亚群。除IL－17外，Th17细胞还可以分泌IL－21、IL－6、IL－26、IL－22等多种细胞因子。Th17细胞的分化需要转录因子类视素相关 孤 儿 受 体－γt（retinoid－related orphan receptor－γt，ROR－γt）的参与，而碱性亮氨酸拉链转录因子可以通过调控ROR－γt进而调控Th17的分化［3］。Th17细胞的诱导分化依赖于微环境中的不同细胞因子。转化生长因子β（TGF－β）和IL－6、IL－21、IL－1β、IL－23等细胞因子在Th17细胞，特别是致病性Th17细胞的生成和维持中发挥极为重要作用。一般认为TGF－β和IL－6共刺激可以诱导Th17细胞的分化产生。值得指出的是，TGF－β也可以由Th17细胞自身分泌产生，并且根据不同的亚型发挥不同的作用。比如Th17细胞在IL－23辅助下可以产生TGF－β3，后者可以在体内诱导一种致病性的IFN－γ、IL－17双阳性的 Th17细胞［4］。而TGF－β1和IL－6则可诱导产生一种非致病性的调节性Th17细胞，后者通过分泌IL－10发挥抑制炎症和免疫调节的作用［5］。除此之外，IL－1β通过抑制IL－10可以诱导致病性 Th17细胞产生［6］。而且其他类型的T细胞也可能转化为致病性的Th17细胞，比如调节性T细胞在丢失特异性转录因子FOXP3后可以向Th17方向转化［7］。影响AS斑块形成的许多重要因子均可以调节Th17细胞的分化。例如一氧化氮可以导致转录因子ROR－γt酪氨酸残基的氮化，从而抑制ROR－γt和IL－17产生［8］。而氯化钠可以促进致病性Th17分化［9］。

1．2 IL－17分子及其功能

IL－17家族主要包括IL－17A，IL－17B，IL－17C，IL－17D，IL－17E 和 IL－17F6种同源分子，通常所说的IL－17是指IL－17A 分子。IL－17通过与IL－17RA和IL－17RC组成的异二聚体受体结合可以活化包括NF－κB、MAPK等多种转录因子，诱导CXCL1、CXCL2等趋化因子的表达。

IL－17及Th17细胞在体内主要发挥黏膜免疫防御功能，促进炎症反应的发生，抵御微生物和真菌病原菌的入侵。许多研究证明Th17细胞及IL－17在慢性炎症反应和器官特异性自身免疫疾病中，比如类风湿性关节炎、多发性硬化、牛皮癣、炎症性肠道疾病等，发挥重要作用［10］。值得指出的是，由于γδT细胞、骨髓细胞和固有淋巴样细胞等均能产生IL－17，所以IL－17产生的病理作用并非完全与Th17细胞有关［11］。相比之下，研究细胞因子IL－17对疾病的影响意义更大。

2 Th17细胞及其主要效应分子IL－17在AS中的作用

2．1 IL－17对AS相关细胞的影响

在Th17细胞发现以后，众多研究者均关注到其在AS疾病中的潜在作用。在常用的Ldlr－／－或Apoe－／－小鼠AS模型的血管内外膜、外周淋巴器官中均能够检测到较高水平的IL－17。某些具有促AS作用的抗原如氧化低密度脂蛋白（oxidized LDL）、V型胶原纤维等也被证实能够促进Th17细胞分化和IL－17表达［12］。虽然 Th17／IL－17在 AS斑块局部存在已经得到公认，但其在AS疾病中的作用尚不清楚，相关研究结果也存在明显的冲突。

许多研究者发现IL－17能够对多种AS相关细胞，如单核巨噬细胞、血管内皮细胞、平滑肌细胞等产生影响，进而促进动脉粥样硬化的发生。但也有研究者提出不同的意见。Von Vietinghoff S等［13］的研究表明IL－17可以促进 CD11b（＋）CD11c（＋）巨噬细胞在AS斑块局部的聚集。Erbel等［14］报道IL－17可以促进巨噬细胞释放细胞因子 TNF－α、IL1β、IL6以及黏附分子 VCAM1、ICAM1、MCP1、CCL5等，从而加剧血管局部的炎症反应、促进斑块形成。对于内皮细胞，有研究报道IL－17可以活化血管内皮细胞［15］，甚至导致其凋亡［16］，引起AS斑块生成。对于血管平滑肌细胞，有研究者发现IL－17可以促进血管平滑肌细胞分泌趋化因子，募集炎症细胞至病损局部［17］。除此之外，IL－17还能够导致血管平滑肌细胞发生凋亡，降低斑块稳定性［18］。但是也有人提出与上述研究者不同的观点。有报道显示IL－17可以抑制平滑肌细胞分泌血管细胞黏附分子－1（VCAM－1），从而减少炎症细胞在血管壁的黏附，减少AS斑块的发生［19］。Gistera等［20］提出IL－17可以促进血管平滑肌细胞合成胶原纤维，有利于斑块稳定。Taleb等［21］研究发现小鼠SOCS－3基因缺失可以导致IL－17A水平的升高，进而诱导产生一种抗炎的巨噬细胞表型，起到缓解血管炎症和降低AS病损发生的作用。

总之，上述研究结果表明IL－17可能同时具有促进和抑制AS斑块发生发展的作用。因为各家研究的侧重点不同，所以导致对结果的判断有比较大的差异。比如对血管平滑肌的影响，IL－17可能同时具有降低VCAM－1和增加平滑肌凋亡的作用，而要判断其对AS斑块的影响则需要综合考量各种影响的结果，而不能根据单一指标作出判断。

2．2 干扰IL－17或Th17细胞对AS产生的影响

抗体治疗或用基因工程的方法干扰IL－17信号传导或者Th17细胞的分化成为研究IL－17在体内作用的一种常用方法。但是这些以IL－17或Th17细胞为靶点的干预治疗结果也呈现出明显的分歧。Smith［22］等用可溶性IL－17受体干扰IL－17信号传导，发现可以有效地减小小鼠AS斑块体积。但是这种可溶性蛋白降解迅速，作用不稳定，而且用这种方法还可能导致IL－17和Th17细胞的反馈性增加。另一种干预方法是应用单克隆抗体中和小鼠体内的IL－17，但相关实验结果根据抗体的来源不同而不同。大鼠来源的抗小鼠IL－17抗体可以有效抑制AS斑块发生［23］，而小鼠来源的抗体，虽然同样能够阻断IL－17信号，却不能影响AS斑块的发生发展［24］。究其原因可能是因为大鼠来源的抗体在影响IL－17的同时还可以导致IFN－γ的减少和IL－4水平的增高，所以表现出抑制AS的效果。

基因工程干扰IL－17的方法同样呈现出不同的结果。Ge等［25］的研究发现干扰骨髓来源细胞IL－17的表达并不能影响AS。但是如果将IL－17－／－小鼠骨髓移植到Ldlr－／－模型中可以导致斑块减小。这提示IL－17对AS的影响可能因为血管局部微环境的不同而有所差异。Usui等［26］观察到IL－17基因敲除后可以减少巨噬细胞的浸润和斑块局部炎症因子的分泌，从而减少AS的发生。更加细致的研究表明 Apoe－／－IL－17－／－和Apoe－／－IL－17R－／－小鼠仅在主动脉弓和主动脉根部出现斑块缩小的表现，而胸腹主动脉的斑块没有明显变化［27］。这表明IL－17的作用可能因为解剖部位的不同而有所差异。与Usui的研究结果截然相反，Danzaki等［28］的研究发现 Apoe－／－IL－17－／－小鼠高脂喂养8周后AS发生更快，斑块也变得更加不稳定，并且伴有IFN－γ的增加和IL－5水平降低。而人为给 Apoe－／－或 Apoe－／－IL－17－／－小鼠以IL－17刺激可以降低斑块面积。但也有研究者的观点与此不同，比如Gao等［23］的研究表明重组IL－17体内应用可以促进Apoe－／－小鼠斑块的形成。值得注意的是，当应用IL－17表现出保护作用时，往往伴随有IFN－γ的阻抑和具有抗AS作用细胞因子IL－5、IL－10的升高［21，28］。这可能是由于IL－17和IFN－γ两种细胞因子之间存在相互抑制作用，IL－17的应用导致IFN－γ水平受到抑制，从而使IL－17表现出一定的调节作用。

总之，体内干扰IL－17或者增加IL－17可能直接、间接地影响到多种Th细胞和细胞因子，从而产生不同的实验结果。除此之外，不同研究者所选取的血管解剖部位的不同也可能造成结果不一致。另外，由于目前对小鼠AS模型斑块稳定性缺乏统一的判定标准，也是导致各家研究结果相互矛盾的一个重要原因。

2．3 IL－17在人心血管疾病中的作用

除少数报道以外［29］，大多数研究者均发现在AS斑块局部存在IL－17和能够分泌IL－17的各种细胞。但是对于IL－17的作用尚缺乏认识。Eid等［30］的研究表明人冠状动脉AS斑块存在IL－17／IFN－γ双阳性T细胞，提示IL－17可能和IFN－γ存在协同作用。Simon T等［31］发现IL－17可以阻断人单核细胞与脐静脉内皮的黏附，进而阻断AS疾病的发生。Erbel C［32］对动脉内膜切除术后病人的观察发现易损斑块及斑块发生破裂的病人中IL－17水平明显升高。除了AS斑块局部，许多研究者还发现外周循环血液中的IL－17与AS疾病相关［32－34］。上述研究者的数据表明IL－17与 AS疾病的严重程度呈现正相关。但也有人有不同的观点。比如Simon等［30］的研究发现高死亡风险病例的外周血中IL－17水平反而比较低。出现这种差异的一个原因可能是因为对病例分层所采用的指标不同。临床研究表明容易产生严重后果的易损斑块（也称为不稳定斑块）一般都伴有IL－17水平的升高。这提示与影响斑块的发生相比，IL－17对斑块稳定性的影响可能更大。

3 结语

总之，Th17细胞及其效应分子IL－17在AS疾病中的作用非常复杂。虽然部分研究显示Th17／IL－17可能存在减少斑块生成和稳定斑块的保护作用，但这种保护作用可能是因为Th17／IL－17抑制Th1细胞分化和IFN－γ的产生而导致的。究其本身的作用，Th17／IL－17促进AS发生发展的作用更大。对人类的研究表明IL－17对于斑块稳定性和斑块破裂的影响可能更大，但是由于目前缺少公认的斑块破裂动物模型，因此限制了相关研究的开展。另一方面，上述研究也表明Th17／IL－17究竟发挥何种作用与其所处的微环境有很大关系，所以在以IL－17为靶点进行干预治疗时要充分考虑到其对体内其他T细胞亚群，比如Th1、Th2的影响。希望在不久的将来会有更大规模的、持续时间更久、检测更加严密的临床研究为人们提供更加全面的数据，使Th17／IL－17真正成为治疗动脉粥样硬化疾病的一个有效靶点。

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