阿立哌唑治疗抗精神病药物所致高催乳素血症的研究进展*

孟美玲　李清伟　盛建华　李春波

阿立哌唑治疗抗精神病药物所致高催乳素血症的研究进展*

孟美玲1李清伟2盛建华1李春波1

【摘要】高催乳素血症是抗精神病药物治疗中一种常见、严重的不良反应，可对患者心理、性功能、生殖功能及代谢功能造成不良影响，严重影响患者服药依从性。阿立哌唑是一种多巴胺受体部分激动剂，可改善抗精神病药物引起的高催乳素血症，本文就其对阿立哌唑改善抗精神病药物导致的高催乳素血症研究近况进行综述。

【关键词】抗精神病药物高催乳素血症阿立哌唑

高催乳素血症(Hyperprolactinemia，HPL)是抗精神病药物治疗中一种常见、严重的不良反应，尤其是女性患者。HPL对患者的心理、性功能、生殖及代谢功能造成一定的影响，对人体产生短期及长期的不良影响，如抑郁、焦虑、男性乳房女性化、泌乳、闭经、血糖升高、心脏病风险增加，增加骨质疏松及增加骨折的风险，增加患乳腺癌及前列腺癌的风险［1，2］，可加重某些自身免疫性疾病［3］，因此影响患者依从性，导致精神症状波动。

目前对于治疗抗精神病药物所致HPL主要有以下几种策略: (1)减少抗精神病药物剂量或者更换成其他抗精神病药物; (2)对症处理，如人工月经周期等; (3)多巴胺(DA)受体激动剂，如溴隐亭; (4)中医中药治疗; (5)其他，二甲双胍治疗高催乳素血症。但存在着增加药物不良反应或导致精神症状复发的危险。阿立哌唑是一种多巴胺D2受体部分激动剂，近年来阿立哌唑药物改善HPL成为研究热点，现就对其研究近况进行综述。

1　抗精神病药物对血清催乳素影响的可能机制

目前常见的抗精神病药物均广泛性作用于不同脑区的DA受体，可通过直接阻断垂体前叶D2受体、减弱多巴胺抑制泌乳素细胞分泌的作用，导致催乳素水平升高。典型抗精神病药物对D2受体的亲和力强，与D2受体结合后，解离速度慢，可导致持久的催乳素升高。而非典型抗精神病药物与D2受体解离的速度有所不同，对催乳素分泌的影响程度也不同。5-羟色胺(5-HT)系统对催乳素释放亦有刺激作用。

对于那些单纯以阻断DA受体的抗精神病药物而言，阿立哌唑的药理作用较独特。阿立哌唑本身可以改善精神症状，但不会引起催乳素水平的升高。阿立哌唑是多巴胺和5-羟色胺系统的稳定剂，对DA自身受体有部分激动作用，对突触后膜D2受体有拮抗作用，同时又是5-HT1A受体的部分激动剂和5-HT1A受体的阻滞剂，5-HT1A受体激动时促进DA释放，5-HT2A阻滞时抑制DA释放。在DA活动过度时可减少其传递，而非全部阻断;反之在DA功能低下时，则起刺激作用。这样，可有效地拮抗抗精神病药物对D2受体的阻滞作用，从而维持催乳素自身负性反馈调节机制的完整性，起到治疗高催乳素血症的作用。

2　治疗方案

抗精神病药所致的高催乳素血症有多种治疗方案。如将抗精神病药物剂量减量，替换成对催乳素影响不明显的药物，加用拟多巴胺药物、二甲双胍等。但可能会引起精神症状复发或者增加药物不良反应。

阿立哌唑本身属于抗精神病药物，由于其独特的药理效应，对于治疗抗精神病药物所致HPL，是一个有价值的选择。阿立哌唑治疗抗精神病药物所致HPL主要采取以下两种方案: (1)联合治疗，即在原治疗方案的基础上加用阿立哌唑; (2)替代治疗，即将原治疗方案逐步替换成阿立哌唑。

2.1联合治疗多项研究提示加用阿立哌唑联合治疗可以逆转抗精神病药物所引起的催乳素水平升高。Shim JC等［4］对服用氟哌啶醇导致HPL的精神分裂症患者联合使用阿立哌唑治疗的试验表明，服用阿立哌唑可以逆转由氟哌啶醇引起的催乳素水平升高，且安全性高。徐乐平等［5］对应用抗精神病药物(利培酮或舒必利)所致HPL的30例患者，采用加用阿立哌唑联合治疗，以应用安慰剂30例患者为对照，结果提示应用阿立哌唑后，抗精神病药物所致的HPL明显改善，且精神症状未出现明显波动。薛莲等［6］将68例服用利培酮所致HPL患者随机分为两组，分别加用阿立哌唑(34例)及安慰剂(34例)，结果发现阿立哌唑组血清催乳素水平较联合治疗前明显下降，而安慰剂组前后无明显变化。金建烽等［7］对服用氯丙嗪所致HPL的80例患者随机分组，在维持原氯丙嗪治疗的同时，分别加阿立哌唑(40例)及安慰剂(40例)治疗，总疗程6周，结果显示阿立哌唑可安全，并且有效改善了氯丙嗪所致的HPL。张斌等［8］对60例服用奋乃静所致HPL患者的随机、安慰剂对照研究也显示阿立哌唑可安全有效的治疗奋乃静所致的HPL。Chen CK等［9］对24例抗精神病药物所致HPL患者服用不同剂量的阿立哌唑(5～20 mg/d)进行研究，结果发现加用阿立哌唑可降低血清催乳素水平，对阳性和阴性综合征量表(PANSS)进行评定，结果无统计学差异，提示联合治疗可以改善精神症状，且具有较好的耐受性。Yasui-Furukori N等［10］证实了该研究成果。

Li X等［11］在对联用阿立哌唑与联用安慰剂相比在治疗抗精神病药物所致高催乳素血症的安全性及有效性进行meta分析，共纳入了发表于2001年1月～2012年12月的5篇随机对照试验［12～14］，总共有639例患者(326例联用阿立哌唑，313例联用安慰剂)。结果提示阿立哌唑组安全性高，且具有良好的耐受性，其与安慰剂组相比，并没有明显增加不良反应及终止治疗的风险，而在降低催乳素水平方面优于安慰剂。

然而，并不是所有的抗精神病药物引起催乳素升高后联合阿立哌唑都能得到预期的结果。Chen JX等［15］学者报道相较于降低苯甲酰胺类(氨磺必利及舒必利)所致的HPL，阿立哌唑降低利培酮所致HPL效果更明显，其具体原因机制不明，可能与研究样本量、试验方法有关。临床应用时，应注意抗精神病药物联合用药可增加不良反应及病死率，损害认知功能及增加代谢综合征的发生率［16，17］。

2.2替换治疗目前已有一些开放性研究及案例报道其他抗精神病药物(如氟哌啶醇、舒必利、氨磺必利、利培酮等)替换成阿立哌唑后，高催乳素血症得到改善。

Kulogiu M等［18］报道5位服用抗精神病药物导致高催乳素血症并且精神症状恶化的女性住院患者逐步换用阿立哌唑(20～25 mg/d)，替换后血清催乳素水平恢复至正常，精神症状也得到改善，并且在替换及替换后的过程中未出现严重的不良发应。Wix-Ramos RJ等［19］报道，1例患有垂体微腺瘤且服用精神活性物质的年轻男性患者，伴发精神行为紊乱，给予氟哌啶醇及卡马西平治疗，该患者同时具有高催乳素血症及乳房肥大，停用氟哌啶醇，换用阿立哌唑后，乳房肥大、失眠、激惹、幻觉等精神症状明显得到改善，血清催乳素水平降至正常。马筠等［20］将128例伴有高催乳素血症的精神分裂症患者随机分成利培酮组(维持利培酮治疗)和阿立哌唑组(阿立哌唑替代利培酮治疗)，结果发现阿立哌唑组替换治疗后第1周血清催乳素水平即明显下降，第8周时，显著低于利培酮组(P＜0.001)，且精神症状经PANSS评分后未见明显差异。

因此当患者对一种抗精神病药物不敏感并出现高催乳素血症时，可考虑替换成阿立哌唑。但为避免加重精神症状及终止治疗，替换速度应该缓慢。

3　可能影响的相关因素

目前多项研究结果提示阿立哌唑治疗高催乳素血症的疗效与患者的性别，治疗周期，药物剂量有一定的关系。

3.1性别阿立哌唑对于抗精神病药物所致HPL的治疗有一定性别差异。陈汉华等［21］研究显示阿立哌唑降低催乳素水平对男性效果更佳，起效更快，男性患者催乳素水平在第4周即显著下降，而女性患者催乳素水平则在第8周明显下降。谢筠等［20］研究显示男性患者在治疗前与治疗第4周末催乳素差值显著高于女性，表明治疗4周后，阿立哌唑降低男性患者催乳素的疗效更显著，而治疗8周后，男、女患者的疗效比较差异无统计学意义。原因可能与女性雌激素基础水平较男性高有关，因雌激素能强化多巴胺D2受体阻断而增加催乳素分泌。

3.2治疗周期大部分的研究周期为4、6、8周，也有周期长达12周的。综合各项研究显示，治疗4周末催乳素水平已有显著下降，且相当一部分患者的催乳素水平恢复正常，增加治疗周期后催乳素下降水平无明显变化。陈景旭等［22］加用阿立哌唑联合治疗利培酮所致的HPL双盲对照研究中，结果提示联用阿立哌唑组在2、4、8周后催乳素水平与基线水平相比差异具有显著性，而治疗后第2、4、8周之间的催乳素水平进行两两比较，并无显著差异性。Shim JC等［4］加用阿立哌唑联合治疗氟哌啶醇引起的HPL，阿立哌唑15 mg/d用4周，后阿立哌唑加量至30 mg/d，在第1、2、4、6、8周分别检测催乳素水平，结果显示随着时间延长，催乳素水平逐渐降低，第8周时88.5%患者血清催乳素达到正常。但是相关的研究中，对于阿立哌唑是否长期应用及是否适时停用缺乏相关的描述。

3.3治疗剂量目前大部分研究是证实加用较小剂量或者常规剂量阿立哌唑(5 mg或10 mg/d)联合治疗能够改善利培酮所致HPL。国内学者［23］对不同剂量阿立哌唑治疗利培酮所致HPL的疗效进行了研究，合并阿立哌唑的剂量为5～10 mg/d，结果显示合用阿立哌唑5 mg/d或者10 mg/d对抗精神病药物所致的HPL均有效，两者间差异无统计学意义。另一研究［24］采用不同剂量组阿立哌唑5 mg/d、10 mg/d改善女性精神分裂症患者因服用利培酮引起的HPL，得出相同结论。Yasu-Furukori N等［10］学者联合阿立哌唑改善利培酮引起的HPL，提示阿立哌唑剂量(3 mg/d、6 mg/d、9 mg/d、12 mg/d)逐渐增加后，其血清中催乳素水平和催乳素下降值，6 mg/d、9 mg/d、12 mg/d剂量组之间比较无统计学意义，部分患者应用阿立哌唑12 mg/d后闭经得到改善。Shim JC等［4］尝试用大剂量阿立哌唑(30 mg/d)治疗氟哌啶醇所致HPL，治愈率高达88.5%，并称有良好耐受性。应用利培酮所致HPL的59例患者联合阿立哌唑(20 mg/d)治疗，安慰剂57例患者为对照，结果发现，其中74.58%患者催乳素水平降至正常范围［22］。

4　小结

在抗精神病药物治疗过程中很多药物会导致HPL，因此患者开始使用抗精神病药物过程中要对催乳素水平进行监测。当出现HPL后，可加用阿立哌唑联合治疗，同时应注意其不良反应的发生。当患者对之前的治疗药物不敏感并且同时出现高催乳素血症，可替换成阿立哌唑，但这种替换策略可能存在潜在风险，可能导致精神症状的复燃或加重，产生一系列不良反应，如失眠、恶心、呕吐、焦虑等症状［25］。另外还要综合考虑患者性别、药物剂量、年龄、治疗时间等相关问题，注意监测患者病情情况，早预防，早发现，早治疗，提高依从性。加用阿立哌唑联合治疗或者替换成阿立哌唑后，仍有部分患者未达到预期效果;显效的确切疗效机制尚未阐明，因此，将来需要大量的试验基础研究和多中心、大样本的临床研究。

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(收稿日期:2015－01－22)

通讯作者:李春波，博士生导师，E-mail: chunbo_li@163.com

*基金项目:上海市重性精神病重点实验室(编号:13dz2260500) ;上海市科学技术委员会科研计划项目(编号:15ZR1435500)

doi:10.3969/j.issn.2095－9346.2015.03.024

【中图分类号】R749.053

【文献标识码】A

【文章编号】2095－9346(2015)－03－0232－03

作者单位:1.200030，上海交通大学医学院附属精神卫生中心2.同济大学附属同济医院