痛泻宁颗粒联合金双歧治疗腹泻型肠易激综合征随机对照研究

赵庆卫 吕道仙

肠易激综合征（Irritable bowel syndrome，IBS）是一种常见的功能性胃肠病，目前尚无统一的优化治疗方案。调节肠道微生态疗法是IBS现代医学运用广泛认可的疗效较好的方案之一，而祖国传统医学从调节机体阴阳平衡、脏腑气机进行辨证论治，也起得很好疗效[1-3]。笔者运用中药制剂痛泻宁颗粒联合微生态制剂金双歧的中西医结合疗法治疗腹泻型肠易激综合征（IBS-D），进行前瞻性随机对照临床试验，观察其疗效。

1 资料与方法

1.1 一般资料 本研究采用前瞻性随机对照研究设计，设计方案参考《罗马Ⅲ功能性胃肠病》关于“功能性胃肠病治疗试验设计”和“痛泻宁颗粒研究协作组”的随机、双盲对照临床试验的方案进行设计[4]。选取2012年3月-2014年6月本院消化内科门诊就诊的75例腹泻型IBS患者纳入临床试验，男33例，女42例，男女比例为1∶1.27；年龄18~71岁，平均（47.89±10.19）岁；病程为1.6~5年。由专门人员对符合标准的受试者按照门诊就诊号由计算机随机分组（随机比例为1∶1∶1），分为A、B、C三组，每组各25例患者，其中A组男10例，女15例，平均年龄（48.96±10.98）岁，平均病程（2.73±0.82）年；B组男13例，女12例，平均年龄（46.59±10.05）岁，平均病程（2.42±1.09）年；C组男11例，女14例，平均年龄（43.72±10.13）岁，平均病程（2.51±0.97）年，三组患者的一般资料比较差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。建立电子档案及门诊随访卡，但对治疗方案作隐匿。疗程共4周，在治疗开始后2周复诊观察1次。原设计方案治疗结束后再随访观察8周，但因失访、脱落率过高，放弃后续的随访观察研究。

1.2 诊断与纳入、排除标准 （1）诊断标准：参考罗马Ⅲ诊断标准，中华医学会消化病学分会IBS诊断标准腹泻型肠易激综合征（IBS-D）分型标准，以及中华中医药学会脾胃病分会IBS中医诊疗共识意见制定的IBS-D肝郁脾虚型证候分类标准[1-3]。（2）纳入标准：符合IBS-D诊断标准和中医肝郁脾虚证辨证标准；经相关检查排除器质性病变；自愿签署知情同意书。（3）排除标准：非IBS-D；1周内使用过治疗IBS药物，妊娠或哺乳期妇女；过敏体质，有药物、食物过敏史或对试验药物已知组成成分过敏；合并心血管病、肝、肾、脑、甲状腺、造血系统等严重原发病、肿瘤、精神病患者，有腹部外科手术史，不能配合完成临床试验者。

1.3 疗效及评分标准 （1）腹痛评分：腹痛（或腹部不适）采用0~10数字强度的腹痛程度分级法[5]。腹痛评分为腹痛程度、发作次数、持续时间、疼痛范围评分之和，见表1。（2）腹泻评分：粪便性状分5级，正常成形便、基本成形烂便、不成形糊状便、黏液便和水样便分别计0、2、4、6、8分。排便频率分4级，每天1~2次计0分，3~4次计2分，5~6次计4分，≥7次计6分。（3）次要症状评分：排便紧迫感或胀坠感，无或有分别计0或2分，情绪紧张或抑郁恼怒时无或有腹泻加重，分别计0或2分，此两项评分加入腹泻评分。（4）症状总评分：等于腹痛评分与腹泻评分之和。（5）腹痛、腹泻疗效判定标准：治愈：用药后症状消失，评分为0分；有效：症状明显减轻，症状评分较用药前下降≥70%，但<100%；进步：症状有所减轻，症状评分较用药前下降≥30%，但<70%；无效：症状无明显减轻，症状评分较用药前下降<30%。（6）总体疗效判定标准：治愈：症状基本消失，症状总评分较用药前下降≥95%；有效：症状明显改善，症状总评分较用药前下降≥70%，但<95%；进步：症状有所改善，症状总评分较用药前下降≥30%，但<70%；无效：症状无明显改善，症状总评分较用药前下降<30%。

表1 腹痛评分标准

1.4 方法 A组（试验组）予口服痛泻宁颗粒（重庆华森制药有限公司，规格5 g/袋）5 g/次，3次/d，同时予口服双歧杆菌三联活菌片（金双歧，内蒙古双奇药业股份有限公司，规格：0.5 g/片，每片含长双歧杆菌活菌应不低于0.5×107CFU）2 g/次，3次/d。B组（痛泻宁组）单独口服痛泻宁颗粒5 g/次，3次/d。C组（金双歧组）单独口服金双歧片2 g/次，3次/d。三组疗程均为4周，试验期间所有受试者均不可服用其他治疗IBS的药物。

1.5 观察项目 实验室检查：入组前2周，进行结肠镜或钡剂灌肠X线、腹部B超（肝、胆、胰腺、脾）、血、尿、粪常规（含粪便隐血试验），肝肾功能、血糖等检查，排外器质性病变。治疗结束作血、尿、粪常规、肝肾功检查。主要症状：于入组时、治疗2周时及治疗结束时（治疗4周后）随访腹痛、粪便情况，记录于电子档案及门诊随访卡。

1.6 统计学处理 使用Excel 2003及SPSS 19.0统计软件处理，计量资料以（±s）表示，比较采用t/q检验，计数资料采用 字2检验，以P<0.05为差异有统计学意义。q界值 0.05（49，2）=2.847；0.05（49，3）=3.422；0.01（49，2）=3.793；0.01（49，3）=4.330。

2 结果

2.1 三组治疗前后症状评分比较 A组（试验组）治疗前后腹痛、腹泻评分及症状总评分比较差异均有统计学意义（t=65.825、49.969、55.087，P<0.01）；B组（痛泻宁组）治疗前后腹痛、腹泻评分及症状总评分比较差异均有统计学意义（t=17.764、13.613、20.645，P<0.01）；C组（金双歧组）治疗前后腹痛、腹泻评分及症状总评分比较差异均有统计学意义（t=14.305、18.151、29.526，P<0.01）。治疗结束时A组与其他两组间腹痛评分、腹泻评分及症状总评分比较差异均有统计学意义（P<0.01）；B、C两组腹痛评分、腹泻评分、症状总评分比较，差异均无统计学意义（P>0.05），见表2。

表2 三组治疗前后症状评分比较（x-±s） 分

2.2 三组症状疗效及总体疗效比较 治疗4周后三组患者的腹痛、腹泻症状疗效及总体症状疗效情况比较，A、B组比较差异均有统计学意义（ 字2=5.36、5.71、6.64，P=0.021、0.017、0.010），A、C组比较差异均有统计学意义（ 字2=8.00、4.50、6.64，P=0.005、0.034、0.010），B组与C组间差异均无统计学意义（P>0.05），见表3。2.3 三组不良反应比较 三组均未发现不良反应，治疗前后血、粪、尿常规、肝功能、肾功能均无明显变化。

表3 三组症状疗效及总体疗效比较 例（%）

3 讨论

肠易激综合征（IBS）是一种常见的功能性胃肠病，以腹痛或腹部不适为主要症状，排便后可改善，常伴有排便习惯、粪便性状改变，但缺乏可解释症状的形态学和生化异常[1]。本病具有反复发作的倾向，常迁延难愈。

益生菌治疗IBS的有效性，由于各研究采用的益生菌种类、剂量、剂型、疗程、使用方法以及评价标准各不相同，治疗效果存在差异，结论不一，甚至相互矛盾。赵威等[6]研究指出，益生菌制剂，复合制剂通过不同机制的协同作用，疗效优于单一制剂；活菌制剂较灭活菌制剂疗效更好。金双歧片是由长双歧杆菌、保加利亚乳杆菌和嗜热链球菌三联活菌组成，避免了单一制剂及灭活菌的不足。肠易激综合征中医诊疗共识意见把IBS分为六种证候型：脾虚湿阻证、肝郁脾虚证、脾肾阳虚证、脾胃湿热证、肝郁气滞证、肠道燥热证[3]。脾胃虚弱和肝气疏泄障碍存在于肠易激综合征发病的整个过程。IBS-D最多见的证型为肝郁脾虚证，约占IBS的44.7%~67%[7]。治则抑肝扶脾，重在疏肝解郁、健脾除湿、理气止痛，则痛泻可除。

痛泻宁颗粒来源于《景岳全书》经典名方“痛泻要方”，用青皮易陈皮，薤白易防风，由白芍、白术、青皮、薤白组成。功效疏肝行气、柔肝缓急、理脾运湿，有使痛泻并除之效。RCT临床试验及Meta分析证实痛泻宁颗粒治疗IBS-D疗效显著，明显优于安慰剂或西药，不良反应极少，安全性高[8-9]。Meta分析也表明，中药联合西药干预IBS-D较单独运用西药或安慰剂对改善IBS-D的核心症状更有效[10]。但鲜有中药联合西药干预与单独运用中药进行对比的试验报告。

本研究采用随机、单盲法对照观察痛泻宁颗粒联合金双歧治疗腹泻型肠易激综合征与单用痛泻宁颗粒、金双歧治疗的疗效。结果显示三组患者治疗前、后比较，腹痛评分、腹泻评分、症状总评分比较差异均有统计学意义（P<0.01），三种方案均有效。治疗结束对腹痛评分、腹泻评分及症状总评分进行比较，痛泻宁颗粒联合金双歧治疗组分别与痛泻宁颗粒组、金双歧组比较，差异均有统计学意义（P<0.01）。痛泻宁组与金双歧组比较，差异无统计学意义（P>0.05）。服药4周后，腹痛、腹泻症状疗效及总体症状疗效比较，痛泻宁颗粒联合金双歧组明显优于痛泻宁组和金双歧组，差异均有统计学意义（P<0.05），而痛泻宁组和金双歧组比较差异无统计学意义（P>0.05）。文献[11-14]研究表明，益生菌制剂和痛泻宁颗粒均能对IBS-D从多环节多靶点进行干预：第一，通过拮抗乙酰胆碱的释放，以降低肠道壁张力，抑制胃肠道平滑肌自主收缩，从而缓解小肠功能推进性亢进，使肠蠕动减少，从而发挥出其显著的镇痛以及止泻的功能；第二，通过抑制肠黏膜肥大细胞脱颗粒，减少结肠组织和血清组胺、5-羟色胺等递质的释放，减弱神经元的兴奋性，从而降低内脏敏感性；第三，诱导肠上皮细胞表面阿片受体等表达增加，可能在中枢神经系统水平降低内脏敏感性；第四，可以影响免疫功能，调节全身及局部炎性因子的表达，下调促炎因子，上调抑炎因子的表达，减轻肠道炎症，并可以促进肠道黏膜IgA的分泌。另外痛泻宁颗粒解痉止痛作用较强，某些有效成份具有中枢镇静以及抗抑郁的作用，可以对多种肠道致病菌具有抑制作用[4]。益生菌可以增加肠道乳酸杆菌、双歧杆菌及肠球菌等有益菌，调节肠道菌群构成比例，阻止致病菌在肠道中定植，增加肠道屏障功能[6]。本研究发现，联合治疗弥补了痛泻宁颗粒调节肠道微生态菌群力度不足及金双歧缩短腹痛时间力度不足的劣势，达到相互协同作用，使疗效更加显著。三组均未发现不良反应，治疗前后血、粪、尿常规、肝功能、肾功能均无明显变化，这表明此治疗方法是安全的。

本研究结果表明，痛泻宁颗粒与双歧杆菌三联活菌片联合，干预IBS-D更能发挥各药的优势，使疗效更加安全。

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