苏黄止咳胶囊对咳嗽变异性哮喘患者的疗效及免疫因子的影响

刘伟

咳嗽变异性哮喘（cough variant asthma，CVA）又名过敏性咳嗽、咳型哮喘或隐匿性哮喘，主要的临床表现为慢性咳嗽。其实质是气道存在慢性炎症，咳嗽多存在诱发因素，如气道感染、吸入过敏原、吸入刺激性气体、运动等[1]。其本质为一种特殊类型的支气管哮喘。传统观念认为咳嗽变异性哮喘主要是由于Th1/Th2功能失衡，致使其产生炎症因子失衡而导致的气道炎症，因此采用糖皮质激素抗炎效果较好[2-3]。近些年来，学者们发现一部分患者采用糖皮质激素效果不佳，研究发现在哮喘发病中Th17/IL-17有重要作用[4]，尤其是抵抗糖皮质激素。笔者在中医药理论下采用苏黄止咳胶囊治疗咳嗽变异性哮喘的效果良好，并研究其对IL-4、IFN-γ、IL-17等免疫炎症因子的影响，具体报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2010年10月-2014年10月在本院进行治疗的102例咳嗽变异性哮喘患者作为研究对象，按照随机数字表法将其分为观察组和对照组，每组51例。观察组51例患者中，男31例，女20例；年龄29~41岁，平均（35.3±3.8）岁；病程2~6年，平均（3.1±1.1）年。对照组51例患者中，男28例，女23例；年龄27~42岁，平均（35.9±2.6）岁；病程1~7年，平均（2.9±1.2）年。本研究入选患者均无心、肝、肾功能障碍，无恶性肿瘤，无免疫系统疾病。两组患者的性别、年龄、病程等一般资料比较差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。本研究均征得患者同意，签署知情同意书，并经医院医学伦理委员会批准。

1.2 诊断标准 根据2009年中华医学会呼吸病学分会哮喘学组制定的咳嗽的诊断与治疗指南中关于咳嗽变异性哮喘的诊断标准[5]：（1）慢性咳嗽，常伴有明显的夜间刺激性咳嗽；（2）支气管激发试验阳性，或呼气峰流速日间变异率>20%，或支气管舒张试验阳性；（3）支气管舒张剂治疗有效。

1.3 治疗方法 两组患者均给予改善通气、抗炎、雾化吸入糖皮质激素和β2受体激动剂，纠正酸碱平衡紊乱，补充电解质。观察组在上述治疗的基础上加用苏黄止咳胶囊，主要由麻黄、紫苏叶、紫苏子、前胡、牛蒡子、地龙、蝉蜕、枇杷叶、五味子组成，3粒/次，3次/d，共服用4周。

1.4 疗效判定标准 参考相关文献[6]中的疗效判定标准，（1）显效：在经过治疗后患者咳嗽、喘息症状1周内消失以及患者的肺功能指标1周内明显好转，并且没有患者在用药后3个月内复发；（2）好转：在1周内咳嗽、喘息症状减轻，在半个月至1个月内消失以及肺功能指标明显好转，没有患者在用药后3个月内复发；（3）无效：没有明显咳嗽，喘息症状变化或肺功能指标没有好转。总有效率=（显效例数+好转例数）/总例数×100%。

1.5 观察指标

1.5.1 肺功能 治疗前后嘱患者安静休息20 min以上，呼吸平稳后，采用德国耶格公司生产的Master Screen Diffusion型肺功能仪测定第一秒用力呼气容积（FEV1）、用力吸气肺活量（FVC）、最大呼气流量（PEF）。

1.5.2 血清IL-4、IFN-γ、IL-17的测定 两组均在治疗前后空腹抽取肘静脉血5 mL，采用1500 r/min离心5 min，提取血清，统一待测，均采用酶联免疫吸附法进行测定。

1.6 统计学处理 本研究所有数据处理均采用SPSS 18.0软件进行分析，计数资料以率（%）表示，符合正态分布计数资料采用 字2检验，不符合正态分布的资料采用非参数独立样本秩和检验，计量资料用（±s）表示，两样本比较采用独立样本t检验，治疗前后采用配对t检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床疗效比较 经治疗后，观察组的总有效率96.1%明显高于对照组的82.4%，比较差异有统计学意义（ 字2=4.9930，P=0.0255），见表 1。

表1 两组临床疗效比较 例（%）

2.2 两组治疗前后肺功能比较 两组患者治疗前FEV1、FVC、PEF比较差异均无统计学意义（P>0.05），两组治疗后FEV1、FVC、PEF均明显高于治疗前（P<0.05或P<0.01），且观察组治疗后以上指标均明显高于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05），见表2。

表2 两组治疗前后肺功能比较（x-±s）

2.3 两组治疗前后血清IL-4、IFN-γ、IL-17的变化 两组治疗前血清IL-4、IFN-γ、IL-17均无明显差异（P>0.05）；两组治疗后血清IL-4、IL-17均明显降低，且与对照组治疗后比较，观察组治疗后降低更显著（P<0.05）；两组治疗后血清IFN-γ均明显升高，并且与对照组治疗后比较，观察组治疗后升高更显著（P<0.05），见表 3。

表3 两组治疗前后血清IL-4、IFN-γ、IL-17的变化（x-±s） pg/mL

3 讨论

咳嗽变异性哮喘是一种特殊类型的支气管哮喘，患者一般无喘息症状，其主要或唯一的临床表现为咳嗽。目前尚未完全阐明其发病机制，但是由于其仍属于支气管哮喘的范畴，因此其发病机理与支气管哮喘可以等同，气道炎症仍是其发病本质[7]。咳嗽变异性哮喘临床治疗主要采用β2受体激动剂、糖皮质激素，但是长期使用β2受体激动剂容易产生耐药性，甚至出现心律失常；而长期使用糖皮质激素增加了感染、高血压、糖脂代谢紊乱、骨质疏松等并发症的发生率。并且临床有许多患者在采用糖皮质激素后疗效欠佳，需要采用其他的方式进行治疗。

祖国医学认为肺为娇脏，风为百病之长，风邪易合并其他病邪侵犯机体，首先犯肺，肺虚失调，宣发肃降功能失调，无法化饮归膀胱而生痰，风痰交结，阻遏气道而咳嗽，由于基本病机为正虚邪恋，故咳嗽反复发作。苏黄止咳胶囊是依据风邪犯肺导致的咳嗽而制成，方选麻黄为君药，不仅可以疏风散寒，并且可以止咳平喘；紫菀止咳化痰，久咳损伤肺气，五味子能收敛肺气；佐以前胡、紫苏子加强升降协作增强麻黄疏风之力；地龙、蝉蜕为使不仅可以利咽止痒，进一步加强疏散风邪功效，因此能够用于咳嗽变异性哮喘[8]。本研究显示，观察组的总有效率96.1%明显高于对照组的82.4%，比较差异有统计学意义（ 字2=4.9930，P=0.0255）。两组治疗后 FEV1、FVC、PEF均明显高于治疗前（P<0.05或P<0.01），且观察组治疗后以上指标均明显高于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。因此，加用苏黄止咳胶囊后可以明显提高咳嗽变异性哮喘患者的疗效。

苏黄止咳胶囊采用中医理论研制而成，其对于患者免疫反应及免疫炎症因子有何影响，鲜有报道。T细胞主要由两个亚群组成，二者可以分泌不同的细胞因子，进而介导不同的免疫反应。其中，Th1分泌的细胞因子主要有IFN-γ、白细胞介素-2（IL-2）等，可介导细胞免疫应答和迟发型变态反应，而Th2分泌的细胞因子主要有IL-4、白细胞介素-5（IL-5）、白细胞介素-13（IL-13）等，可介导体液免疫应答和IgE依赖的Ⅰ型变态反应[9]。有研究报道，Th1/Th2的比例失衡在支气管哮喘发作中扮演了重要的角色，其中Th1分泌的细胞因子减少，Th2分泌的细胞因子增加[10-12]。IL-4经Th2细胞分泌后可通过多种作用机制将Ⅰ型超敏反应增强，并可刺激成纤维细胞和黏液细胞的生长，在一定程度上影响了支气管哮喘的气道重塑，而IFN-γ由Th1细胞分泌后可抑制Th2细胞的增殖、分化和成熟，进而抑制产生IL-4。

但是，最近学者们发现单纯通过调整Th1/Th2的平衡，仍有一部分患者的病情无法得到缓解，研究发现在哮喘的发病和调节中有IL-17的参与，IL-17是一种由Th17细胞分泌的前炎性因子，文献[13]报道，哮喘患者痰中、肺泡灌洗液和支气管活检中均有IL-17的表达，由此推测IL-17作为重要成员之一参与到哮喘发病相关细胞因子网络中。经研究显示，IL-17可以诱导气道嗜酸性粒细胞浸润促进形成气道高反应性[14]；另一方面IL-17可以招募中性粒细胞，激活中性粒细胞和形成哮喘气道慢性炎症，诱发哮喘气道炎症[15]。通过动物实验也发现，哮喘模型的小鼠气道中炎症与增加了的IL-17mRNA表达有密切关系，并且通过采用IL-17单克隆抗体可以将气道炎症反应显著抑制[16]。Laura等[17]发现，将Th17细胞注射给小鼠可诱导气道中性粒细胞升高，增强了气道高反应性，并且这种高反应性在采用地塞米松后并不能得到缓解，提示在上述的类固醇抵抗型哮喘发病中Th17细胞及其所分泌的细胞因子发挥了重要作用。本研究显示，两组治疗前血清IL-4、IFN-γ、IL-17均无明显差异（P>0.05）；两组治疗后血清IL-4、IL-17均明显降低，且与对照组治疗后比较，观察组治疗后降低更显著（P<0.05）；两组治疗后血清IFN-γ均明显升高，并且与对照组治疗后比较，观察组治疗后升高更显著（P<0.05）。因此，加用苏黄止咳胶囊后不仅可以明显改善咳嗽变异性哮喘患者的Th1/Th2平衡，而且可以降低Th17的作用。

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