胃癌治疗用分子靶向药物的研究进展

葛蒙晰 梁晓华

（复旦大学附属华山医院肿瘤科 上海 200040）

胃癌治疗用分子靶向药物的研究进展

葛蒙晰 梁晓华*

（复旦大学附属华山医院肿瘤科 上海 200040）

胃癌是全球人口的第三大肿瘤死因。大多数胃癌患者被确诊时已处于疾病晚期，化疗效果差。近年来分子靶向药物成为晚期胃癌治疗的研究热点，其中有些药物已被批准用于治疗晚期胃癌，但更多的药物还处于临床研究阶段。本文概要介绍胃癌治疗用分子靶向药物的研究进展。

胃癌 分子靶向药物 表皮生长因子受体 血管内皮生长因子

胃癌是严重威胁人们身体健康的恶性肿瘤类型之一，其发生与环境及自身因素密切相关。国际癌症研究机构（International Agency for Research on Cancer）公布的2012年全球恶性肿瘤研究报告显示，胃癌是全球人口的第三大恶性肿瘤死亡原因，且大部分胃癌发生在发展中国家[1]。中国肿瘤登记年报报告也显示，2010年我国人口胃癌的发病率和死亡率在全部恶性肿瘤中分别占第2和第3位[2]。

手术切除是早期胃癌治疗的最有效手段。但大多数胃癌患者在被确诊时已处于疾病中、晚期，中位生存期仅为6个月。目前，化疗可使胃癌患者的总生存期延长3 ～ 9个月，但总体效果仍然很差。胃癌治疗亟需有新的疗效更好的治疗药物。分子靶向药物已在肺癌、肠癌和血液系统肿瘤等多种恶性肿瘤患者治疗中显示有良好的疗效和较低的毒性，而现在胃癌治疗用分子靶向药物的研究也取得了一定的进展。本文概要介绍胃癌治疗用分子靶向药物的研究进展。

1 作用于生长因子受体的分子靶向药物

生长因子受体位于细胞质膜上。作用于生长因子受体的分子靶向药物主要有两类：一类是单克隆抗体，可与生长因子受体胞外部分的抗原决定簇结合，从而阻止受体-配体的相互作用；另一类是小分子化合物，能进入胞内，干扰酪氨酸激酶的功能并阻断其信号传导。

1.1 作用于人表皮生长因子受体-2（human epidermal growth factor receptor-2, HER-2）的单克隆抗体

HER-2位于染色体17q21，包括胞外配体结合区、单链跨膜区和胞内的蛋白酪氨酸激酶区，与肿瘤的增殖、分化、侵袭和转移等密切相关[3]。

1.1.1 曲妥珠单抗

曲妥珠单抗是一种重组的人源化抗HER-2单克隆抗体，可阻止HER-2的异源二聚化。曲妥珠单抗治疗HER-2阳性的晚期胃癌患者的疗效良好。一项Ⅲ期临床随机、对照试验（“ToGA”研究）评价了曲妥珠单抗联合化疗治疗HER-2阳性的晚期胃癌患者的有效性和安全性。594例HER-2阳性患者被随机分入对照组（接受顺铂-氟尿嘧啶或卡培他滨治疗）和试验组（再联合曲妥珠单抗治疗），结果显示试验组和对照组患者的总生存期分别为13.8和11.1个月（P＝0.004 6），疾病无进展生存期（progression-free survival, PFS）分别为6.7和5.5个月（P＝0.000 2），总缓解率分别为47.3%和34.5%（P＝0.001 7）[4]。曲妥珠单抗联合化疗（顺铂-氟尿嘧啶或卡培他滨）已成为HER-2阳性的晚期胃癌患者的标准治疗方案。此外，“NCT01472029”研究正在探索曲妥珠单抗在HER-2阳性的局部进展期胃癌患者围手术期治疗中的作用。

1.1.2 曲妥珠单抗-emtansine

曲妥珠单抗-emtansine是一种抗体-药物偶联物，通过稳定的硫醚键将单克隆抗体与细胞毒物连接[5]。Ⅱ期临床试验显示，对HER-2阳性的局部复发的晚期乳腺癌患者，曲妥珠单抗-emtansine治疗的PFS和安全性优于曲妥珠单抗联合多西他赛[6]。但曲妥珠单抗-emtansine用于胃癌治疗的临床研究（“NCT01641939 Ⅱ/Ⅲ”研究）目前尚刚起步。

1.1.3 帕妥珠单抗

帕妥珠单抗是一种作用于HER-2抗原决定簇的单克隆抗体，其疗效并不严格依赖于HER-2的过表达，因此对HER-2低表达肿瘤的治疗疗效优于曲妥珠单抗[7]。帕妥珠单抗已在欧美等国获准联合曲妥珠单抗和多西他赛用于HER-2阳性的转移性乳腺癌患者的一线治疗。帕妥珠单抗现也在进行“NCT01774786”研究，以评价帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗和化疗药物治疗HER-2阳性的晚期胃癌患者的疗效。

1.2 作用于人表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor, EGFR）的单克隆抗体

EGFR是癌基因c-erbB1的表达产物，存在于细胞表面，通过与配体的结合启动下游信号传导通路。

1.2.1 西妥昔单抗

西妥昔单抗是一种人-鼠嵌合型单克隆抗体，可竞争性地与肿瘤细胞表面上的EGFR结合。临床研究已经证实，西妥昔单抗单药或再联合化疗治疗转移性结肠直肠癌患者均有效。此外，西妥昔单抗联合放疗或化疗治疗转移或复发的头颈部鳞癌患者也有益。一项Ⅲ期临床随机试验（“EXPAND”研究）共纳入904例晚期胃癌患者，他们被随机分入对照组（接受顺铂-卡培他滨治疗）和试验组（再联合西妥昔单抗治疗），结果显示两组患者的PFS、总生存期和总缓解率均无统计学差异[8]，推测可能与所用化疗方案有关。

1.2.2 帕尼单抗

帕尼单抗是一种人源化的单克隆抗体，治疗转移性结肠癌患者的疗效良好。一项多中心临床随机试验（“REAL-3”研究）比较了表柔比星-奥沙利铂-卡培他滨与帕尼单抗联合表柔比星-奥沙利铂-卡培他滨治疗晚期食管-胃腺癌患者的疗效，结果显示两治疗方案的疗效相当[9]。不过，研究者认为，因为帕尼单抗治疗组患者的腹泻和皮疹等发生率高，致使使用的奥沙利铂和卡培他滨剂量降低，从而影响了整个治疗方案的疗效。研究者建议进行进一步的研究，以寻找最佳的含帕尼单抗的联合用药方案。

1.3 EGFR的酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitors, TKI）

EGFR的TKI是作用于EGFR胞内区的小分子药物。

1.3.1 吉非替尼

吉非替尼是一种口服的EGFR的TKI，治疗EGFR基因敏感突变的非小细胞肺癌患者的疗效良好。一项Ⅱ期临床试验显示，吉非替尼治疗胃癌患者的疗效有限[10]，故未进一步进行Ⅲ期临床试验。但也有研究显示，对EGFR高表达的胃癌，吉非替尼治疗可起到放射增敏作用，从而提高胃癌放疗的疗效[11]。

1.3.2 厄洛替尼

厄洛替尼也是一种口服的EGFR的TKI，已在欧美等国获准用于治疗非小细胞肺癌患者。“SWOG0127”研究是厄洛替尼用于治疗晚期胃癌患者的一项Ⅱ期临床试验，其结果提示厄洛替尼可能对胃-食管交接处肿瘤有较好的疗效，但对胃癌治疗似无效[12]。

1.3.3 阿法替尼

阿法替尼是一种针对EGFR和HER-2的双靶点、强效、不可逆的口服TKI，已获准用于治疗晚期非小细胞肺癌及HER-2阳性的晚期乳腺癌患者。一项Ⅱ期临床试验（“NCT00970138”研究）观察了阿法替尼治疗144例经二线化疗失败的晚期胃癌患者的疗效，结果发现患者的总生存期和PFS均获得改善[13]。目前，阿法替尼正在进行用于治疗晚期胃癌的Ⅲ期临床试验，包括“NCT01512745”和“NCT02409199”研究等。

1.3.4 拉帕替尼

拉帕替尼是一种针对EGFR和HER-2的双靶点、可逆的口服TKI，治疗HER-2阳性的晚期乳腺癌患者的疗效已得到临床证实。Ⅲ期临床试验（“LOGIC”研究）显示，与单纯化疗相比，拉帕替尼联合化疗治疗并不能提高HER-2阳性的晚期胃癌和胃-食管交接处肿瘤患者的总生存期[14]。但亚组分析显示，拉帕替尼联合化疗治疗可能使亚洲和＜60岁的患者获益，亦可能使HER-2高表达和白介素（interleukin, IL）-8低表达的患者获益[14]。因此，仍需进行拉帕替尼用于特定胃癌患者治疗的临床研究。

1.3.5 其他EGFR的TKI

CI-1033和EKB569是EGFR的不可逆的TKI，现正处于用于胃癌治疗的Ⅱ期临床试验阶段。

2 作用于间质上皮转化（mesenchymal epithelial transition, MET）受体的分子靶向药物

MET受体是一种由c-MET原癌基因编码的蛋白产物，是肝细胞生长因子（hepatocyte growth factor, HGF）的受体，参与调控细胞信号传导和细胞骨架重排等。约有10% ～ 15%的胃癌患者存在MET受体基因扩增，另有高达30%的胃癌患者存在MET受体高表达，后者与胃癌的预后呈负相关关系。

2.1 rilotumumab

rilotumumab是MET受体抑制剂。一项Ⅱ期临床试验显示，rilotumumab联合化疗（表柔比星-顺铂-卡培他滨）治疗MET受体高表达的晚期胃癌患者有效[15]。因此，随即进行了代号为“RILOMET-1”研究的Ⅲ期临床试验（“NCT01697072”研究）。这项正在进行的研究共纳入450例MET受体阳性的进展期胃癌或胃-食管交接处肿瘤患者，他们被随机分入试验组（接受rilotumumab联合表柔比星-顺铂-卡培他滨治疗）或对照组（接受表柔比星-顺铂-卡培他滨治疗），主要研究终点为总生存期。另一项设计相似的代号为“RILOMET-2”研究的大型Ⅲ期临床试验（“NCT02137343”研究）也已开始纳入患者，但其所用化疗方案改为顺铂-卡培他滨。

2.2 onartuzumab

onartuzumab是一种重组的人源化单克隆抗体，通过阻止MET受体和HGF结合而产生抗肿瘤作用。目前正在进行一项代号为“MetGastric”研究的大型Ⅲ期临床随机试验（“NCT01662869”研究），以比较onartuzumab和安慰剂分别再联合化疗（改良的氟尿嘧啶-奥沙利铂-亚叶酸钙方案）治疗HER-2阴性、MET受体阳性的进展期胃癌患者的疗效。该研究共纳入800例患者，以总生存期为主要研究终点。

2.3 foretinib

foretinib是一种MET受体和血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor, VEGF）受体双重抑制剂。一项多中心Ⅱ期临床试验显示，foretinib治疗74例晚期胃癌患者的最好疗效是病情稳定，持续时间为1.9 ～7.2个月（中位3.2个月）[16]。研究者认为，胃癌极少仅受MET和VEGF受体调控，故foretinib单药治疗未经选择的进展期胃癌患者很难获得令人满意的疗效。

3 抗肿瘤血管生成药物

肿瘤血管生成是恶性肿瘤的重要特点。在肿瘤的侵袭、转移过程中，肿瘤组织的低氧和营养消耗环境会促使肿瘤血管生成。由肿瘤细胞和基质细胞分泌的VEGF在肿瘤血管生成过程中起着重要作用。

3.1 贝伐珠单抗

贝伐珠单抗是一种人源化的抗VEGF单克隆抗体，已在欧美等国获准用于治疗结肠直肠癌、非小细胞肺癌和卵巢癌等肿瘤患者。一项Ⅲ期临床试验（“AVAGAST”研究）比较了贝伐珠单抗和安慰剂再分别联合顺铂-卡培他滨治疗晚期胃癌患者的疗效，结果显示与安慰剂组相比，贝伐珠单抗治疗组的次要研究终点患者PFS和总缓解率获得改善，但主要研究终点患者总生存期却没有延长[17]。亚组分析发现，联合贝伐珠单抗治疗的益处在美洲患者中最大，欧洲患者中次之，亚洲患者中最小。此外，一项对该研究的回顾性亚组分析还显示，联合贝伐珠单抗治疗对VEGF-A高表达、同时神经纤毛蛋白-1低表达患者的益处最大[18]。

3.2 VEGF受体的TKI

3.2.1 阿帕替尼

阿帕替尼是全球第一种被临床证实治疗已经标准化疗失败的晚期胃癌患者有效的抗肿瘤血管生成药物，其作用靶点为VEGF受体，通过高度选择性地竞争VEGF受体-2的胞内三磷酸腺苷结合位点、最终抑制肿瘤组织的血管生成。胃癌细胞广泛表达VEGF受体-2，表达的程度与患者的生存期相关，其中高表达者的死亡风险较高。一项对已经二线化疗失败的晚期胃癌患者进行的多中心Ⅲ期临床随机、双盲、平行组、对照试验显示，阿帕替尼治疗组和安慰剂组患者的主要研究终点总生存期分别为195和140 d，次要研究终点PFS分别为78和53 d，总缓解率分别为2.84%和0[19]。基于上述研究数据，阿帕替尼已在中国获准用于治疗已经二线化疗后疾病进展或复发的胃癌患者。

3.2.2 索拉非尼

索拉非尼是一种口服的多靶点（包括VEGF受体）TKI，已在欧美等国获准用于一线治疗晚期肾癌患者以及治疗无法手术切除的肝癌患者。一项Ⅱ期临床试验（“ECOG5203”研究）显示，索拉非尼联合铂类药物治疗晚期胃癌和胃-食管交接处肿瘤患者有效[20]。因此，现已开始进行索拉非尼用于治疗晚期胃癌患者的Ⅲ期临床试验。

3.2.3 舒尼替尼

舒尼替尼也是一种口服的多靶点（包括VEGF受体）TKI，已在欧美等国获准用于治疗转移性肾癌患者。一项Ⅱ期临床试验显示，舒尼替尼联合多西他赛治疗不能改善晚期胃癌患者的PFS[21]。

3.3 雷莫卢单抗

雷莫卢单抗是VEGF受体拮抗剂。一项Ⅲ期临床试验（“REGARD”研究）显示，对进展期胃癌或胃-食管交接处腺癌患者，雷莫卢单抗治疗患者的总生存期和PFS均较安慰剂组显著改善[22]。另一项比较雷莫卢单抗联合紫杉醇和单用紫杉醇治疗晚期胃癌患者的Ⅲ期临床试验（“RAINBOW”研究）也显示，联合用药治疗组患者的总生存期获得显著改善[23]。基于上述研究数据，雷莫卢单抗已于2014年4月在美国获准用于治疗进展期胃癌和胃-食管交接处腺癌患者。

4 哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin, mTOR）抑制剂

mTOR是一种非典型丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，是磷脂酰肌醇-3激酶-Akt信号传导通路的下游分子，是细胞增殖和生长的关键调节分子。

依维莫司是新合成的雷帕霉素的大环内酯衍生物，已在欧美等国获准用于治疗进展期肾细胞癌、胰腺神经内分泌肿瘤以及联合芳香酶抑制剂治疗雌激素和（或）孕激素受体阳性的转移性乳腺癌患者。一项Ⅲ期临床试验（“GRANITE-1”研究）评价了依维莫司二线或三线治疗胃癌和胃-食管交接处肿瘤患者的疗效，结果显示作为主要研究终点的患者总生存期没有延长，但作为次要研究终点的患者PFS和总缓解率均获得了有统计学意义的改善[24]。目前正在进行一项代号为“AIO-STO-0111”研究的Ⅲ期临床试验（“NCT01248403”研究），旨在观察依维莫司联合培美曲塞二线治疗胃癌患者的疗效，主要研究终点为患者的总生存期。

5 基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinase, MMP）抑制剂

MMP是蛋白溶解酶，参与细胞外基质和基底膜的降解、肿瘤血管生成等。在胃癌中，MMP-2、MMP-9、MMP-14和MMP-21的高表达与胃癌的进展和预后相关。

marimastat是口服的MMP抑制剂，能可逆性地与MMP的含锌离子活性区结合。Bramhall等[25]进行的Ⅲ期临床试验显示，marimastat治疗可改善晚期胃癌患者的总生存期、PFS和2年生存率。值得关注的是，对已接受过化疗的亚组患者，marimastat治疗的总生存期和2年生存率益处显著。因此，marimastat可能是一种有效的胃癌、尤其是化疗后复发或进展的胃癌治疗药物。当然，marimastat用于二线或三线治疗晚期胃癌患者的确切疗效还需得到更多临床试验的证实。

6 周期蛋白依赖性激酶（cyclin-dependent kinase, CDK）抑制剂

恶性肿瘤是一种细胞周期调控异常的疾病，参与的分子包括细胞周期蛋白和CDK等。

favopiridol是第一种进入临床试验的CDK抑制剂，但其在单药治疗胃癌患者的Ⅱ期临床试验中显示的疗效有限且不良反应严重[26]。不过，有研究提示，favopiridol联合化疗治疗胃癌患者有一定的疗效[27]。因此，寻找favopiridol治疗胃癌患者的最佳联合用药方案可能至关重要，同时需充分关注联合化疗后会否加重其不良反应的问题。

7 靶向细胞程序性死亡受体-1（programmed cell death receptor-1, PD-1）的免疫治疗药物

PD-1是一种在T细胞表面高表达的免疫抑制受体，通过与其配体PD-L1的结合介导肿瘤的免疫逃逸。一项纳入207例各类肿瘤患者的Ⅰ期临床试验发现，抗PD-L1单克隆抗体BMS-936559有抗肿瘤活性，但其对其中包含的7例胃癌患者均无效[28]，可能与纳入的胃癌患者数较少有关。因此，需对BMS-936559等抗PD-L1单克隆抗体治疗胃癌患者的疗效进行进一步的临床研究。此外，是否需要联合化疗药物治疗、是否需要筛选特定的胃癌患者也需通过进一步的研究予以明确。

8 热休克蛋白90（heat shock protein 90, HSP90）抑制剂

HSP90是机体在应激状态下合成的一组高度保守的蛋白，在胃癌中高表达，且高表达患者更易发生淋巴转移、预后更差[29]。目前，HSP90抑制剂AUY922联合磷脂酰肌醇-3激酶抑制剂BYL719治疗晚期胃癌患者的Ⅰ期临床试验（“NCT016139950”研究）正在进行中。

9 结语

现对晚期胃癌患者的化疗疗效仍不理想，联合分子靶向药物治疗是未来的发展趋势。尽管近年来有关胃癌分子靶向治疗的临床试验数逐年增多，但分子靶向药物治疗胃癌患者的研究大多未获得成功，迄今只有曲妥珠单抗、雷莫卢单抗和阿帕替尼获准治疗胃癌患者。至于原因可能是多方面的，包括：胃癌是一种异质性疾病，其发生、发展过程中的信号传导通路复杂；没有找到最佳联合用药方案；其他因素如人种、病理类型、分子靶点和发生部位等的影响。因此，筛选出特定的优势患者、寻找最佳联合用药方案、发现胃癌发生和发展的主要信号传导通路、开发多靶点分子靶向药物均是今后胃癌分子靶向治疗研究的重点。相信未来胃癌分子靶向治疗研究必能取得较理想的结果，从而有效改善胃癌患者的预后。

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Advances of molecular targeted therapy for gastric cancer

GE Mengxi, LIANG Xiaohua*

(Department of Oncology, Huashan Hospital, Fudan University, Shanghai 200040, China)

Gastric cancer is the third leading cause of cancer-related death. Most patients with gastric cancer present with advanced stage of the disease when are diagnosed, which are always resistant to chemotherapy. Molecular targeted drugs have been becoming the main treatment for advanced gastric cancer. A number of targeted drugs are currently entering clinical trials. Here, we review the advances of molecular targeted therapy for gastric cancer.

gastric cancer; molecular targeted drugs; epidermal growth factor receptor; vascular endothelial growth factor

R979.19; R735.2

A

1006-1533(2015)21-0015-06

2015-06-19）

*通讯作者：梁晓华，主任医师。研究方向：肿瘤患者的综合治疗。E-mail: xhliang66@sina.com