分子靶向药物索拉非尼在肝细胞癌治疗中的应用

陈进宏

（复旦大学附属华山医院外科 上海 200040）

分子靶向药物索拉非尼在肝细胞癌治疗中的应用

陈进宏*

（复旦大学附属华山医院外科 上海 200040）

肝细胞癌的发病率和死亡率仍居高不下，手术是其治疗的首选方法，但手术切除率低，肿瘤易复发、转移。多靶点激酶抑制剂索拉非尼是第一个被批准用于治疗肝细胞癌的分子靶向药物。本文就索拉非尼在肝细胞癌治疗中的临床作用、与其他治疗手段的联合应用和毒副反应的防治等作一综述。

肝细胞癌 索拉非尼 分子靶向治疗

肝细胞癌现居中国恶性肿瘤患者死亡原因的第二位，中国肝细胞癌的发病和死亡人数均占全球50%以上，其中78%的患者伴有乙型肝炎为主的肝病[1]。手术仍是肝细胞癌的首选治疗方法，但因肝细胞癌起病隐匿，确诊时大多数（约80%）患者的疾病已至中、晚期[2]，加之患者多还合并肝硬化等多种因素，故手术切除率低，肿瘤易复发、转移，临床上急需有其他有效的治疗手段。

分子靶向治疗是指以肿瘤细胞过度表达的某些标志性分子为靶点，选用针对性的阻断剂以达到抑制肿瘤生长及转移效果的一种治疗方法。近年来已有包括小分子的表皮生长因子受体抑制剂、针对某些特定肿瘤细胞标志物的单克隆抗体、抗肿瘤血管形成的药物和多靶点激酶抑制剂等用于治疗肝细胞癌的研究报告，其中多靶点激酶抑制剂索拉非尼已被临床证实具有明确的疗效而得到广泛应用[3-4]。本文就索拉非尼在肝细胞癌治疗中的应用现状作一概要介绍。

1 治疗肝细胞癌的有效性

索拉非尼是一个多靶点的分子靶向药物，作用于Raf-MEK-ERK信号传导通路，同时也作用于血管内皮生长因子受体（vascular endothelial growth factor receptor, VEGFR）-2、VEGFR-3和血小板衍生生长因子受体（platelet-derived growth factor receptor）-β的酪氨酸激酶。在细胞学和动物模型中，索拉非尼均显示有强力的抗肝细胞癌活性[5-6]。

一项多国、多中心、前瞻性的Ⅲ期临床随机、对照试验（“SHARP”研究）评价了索拉非尼对肝细胞癌的治疗效果。该研究共纳入602例既往未接受过任何治疗的进展期肝细胞癌患者，其中治疗组299例，服用索拉非尼2次/d、400 mg/次治疗；对照组303例，服用安慰剂治疗。结果显示，治疗组和对照组患者的中位生存期分别为10.7和7.9个月（HR＝0.69,P＝0.001），中位至疾病进展时间分别为5.5和2.8个月（P＝0.001）[7]。另一项研究（“ORIENTAL”研究）观察了索拉非尼治疗亚太地区晚期肝细胞癌患者的疗效，而这类患者大多具有肝硬化背景。患者按2∶1比例随机入组，其中治疗组150例，服用索拉非尼2次/d、400 mg/次治疗；对照组76例，服用安慰剂治疗。结果显示，治疗组和对照组患者的中位生存期分别为6.5和4.2个月（HR＝0.68,P＝0.014），中位至疾病进展时间分别为2.8和1.4个月（P＝0.001）[8]。依据上述研究数据，欧盟委员会批准索拉非尼用于肝细胞癌治疗；美国FDA批准索拉非尼用于不能手术切除的肝细胞癌治疗；中国食品药品监督管理总局批准索拉非尼用于不能手术切除或有远处转移的肝细胞癌治疗。索拉非尼是第一个获准治疗肝细胞癌的分子靶向药物。

术后高复发、转移率是肝细胞癌患者生存率不能获得显著提高的重要因素。为此，已有研究观察了索拉非尼用于肝细胞癌患者术后辅助治疗的疗效。动物实验显示，肝细胞癌模型小鼠接受手术切除后4 d即可出现肝内复发灶，2周时所有小鼠均出现了复发灶；但使用索拉非尼治疗则能使小鼠的肝内复发率降低40%，2周时小鼠腹腔内的转移率也显著降低[9]。一项回顾性研究发现，在索拉非尼用于8例肝细胞癌患者肝移植术后辅助治疗中，1例（12.5%）在随访中出现肿瘤复发，而8例对照组患者中有4例（50.0%）出现肿瘤复发；两组患者的1年无病生存率分别为85.7%和57.1%，1年总生存率分别为87.5%和62.5%[10]。不过，一项共纳入1 114例接受根治性切除术后肝细胞癌患者的大型、前瞻性的临床随机、对照研究（“STORM”研究）却显示，索拉非尼组和对照组患者的无病生存率、总生存率和至复发时间均无显著差异[11]。对此，一些学者提议，可将接受根治性手术治疗后的肝细胞癌患者分层，以进一步观察索拉非尼对不同分层患者的治疗疗效[12]。

2 联合其他治疗手段治疗肝细胞癌的有效性

索拉非尼用于肝细胞癌治疗的有效性已得到临床证实，但其总体疗效还不令人满意，故需进一步研究索拉非尼联合其他治疗手段治疗肝细胞癌的有效性。

2.1 联合经动脉化疗栓塞（transcatheter arterial chemoembolization, TACE）治疗

TACE被认为是中期肝细胞癌的标准治疗手段[13]，但单纯TACE治疗的远期疗效有限。一项前瞻性的临床研究（“START”研究）正在评价索拉非尼联合TACE治疗肝细胞癌患者的疗效和安全性。中期分析结果显示，索拉非尼联合TACE治疗147例患者的总疾病控制率为91.2%、总有效率为52.4%，且未见严重不良反应出现[14]。国内进行的一项大规模、多中心、回顾性临床研究观察了索拉非尼联合TACE治疗222例中、晚期肝细胞癌患者的疗效，发现全部患者的中位生存期为12个月[15]。该研究还对巴塞罗那临床肝癌分期为C期的患者进行了分层分析，结果显示巴塞罗那临床肝癌分期为C1期和C2期患者的中位生存期分别为17和7.7月，表明索拉非尼联合TACE治疗可显著延长经过优选的中、晚期肝细胞癌患者的生存期。另一项纳入90例进展期肝细胞癌患者的队列研究也显示，索拉非尼联合TACE治疗组患者的中位生存期为27个月，而单用TACE治疗组患者的中位生存期为17个月[16]。目前，除上述“START”研究外，还有一项前瞻性的临床随机、对照研究（“SPACE”研究）也在评价索拉非尼联合TACE治疗中期肝细胞癌患者的疗效，且初步结果同样较令人满意，提示应持续关注索拉非尼联合TACE治疗肝细胞癌的研究进展。

2.2 索拉非尼联合化疗药物治疗

在一项多中心Ⅱ期临床双盲试验中，96例晚期肝细胞癌患者被随机分组并分别接受阿霉素（60 mg/m2）联合索拉非尼（2次/d、400 mg/次）和阿霉素（60 mg/m2）联合安慰剂治疗。随访近2年后发现，索拉非尼组和对照组患者的中位生存期分别为13.7和6.5个月（HR＝0.49,P＝0.006）[17]。一项纳入53例晚期肝细胞癌患者的临床研究显示，索拉非尼联合小剂量氟尿嘧啶治疗晚期肝细胞癌患者的中位疾病无进展时间为3.7个月，中位生存期为7.4个月[18]。在另一项临床研究中，49例晚期肝细胞癌患者先接受吉西他滨、奥沙利铂和索拉非尼治疗6个疗程，然后服用索拉非尼维持治疗，结果显示中位至疾病进展时间为10.3个月，中位生存期为15.7个月[19]。索拉非尼联合化疗药物治疗肝细胞癌的作用还需得到更多前瞻性的临床研究的证实。

2.3 索拉非尼联合其他分子靶向药物治疗

虽然一项索拉非尼联合厄洛替尼治疗的Ⅲ期临床随机、安慰剂对照、双盲、平行试验（“SEARCH”研究）因未达到研究终点而告失败，但目前仍在进行索拉非尼联合mapatumumab（“NCT00712855”研究）、索拉非尼联合贝伐珠单抗（“NCT00881751”研究）和索拉非尼联合Gc 33（“NCT00976170”研究）等治疗肝细胞癌患者的多项前瞻性的临床随机、对照试验，结果令人期待。

3 毒副反应及防治

索拉非尼的主要毒副反应包括手-足综合征、腹泻和疲乏等，≥3级的毒副反应发生率可高达66.7%[20]，由此严重影响患者的治疗及其疗效。手-足综合征是指发生在手和脚掌处的皮疹和疼痛[21]。手-足综合征发生后，可采取穿保护性鞋袜和戴手套、去除皮肤角化组织等措施，也可在其发生前就预防性地使用含保湿剂、糖皮质激素或尿素的外用制剂（如倍他米松软膏）。一项纳入871例接受索拉非尼治疗的肝细胞癌患者的前瞻性临床随机、对照研究显示，使用尿素霜3次/d患者（439例）的手-足综合征发生率为56.0%，中位至发生时间为84 d，而对照组患者（432例）的手-足综合征发生率为73.6%，中位至发生时间为34 d，两组数据间有显著差异[22]。若患者的手-足综合征达到2级以上，一般建议索拉非尼减量或暂时停用，以免病情继续进展[20,23]。腹泻也是索拉非尼的常见毒副反应，可使用止泻药物如洛哌丁胺治疗。若腹泻持续，改用磷酸可待因可能有效。对一些耐磷酸可待因治疗的腹泻患者，使用卡那霉素治疗可能有效。但必须指出的是，过量使用某种止泻药物可能引起便秘，从而提高患者发生肝性脑病的风险，因此应避免[23]。

4 结语

索拉非尼治疗肝细胞癌有较好的作用，但目前临床使用的随意性较大，缺乏特定的分子标志物指导，无法像乳腺癌、转移性结肠直肠癌和肺癌等恶性肿瘤一样可对特定患者实施个体化治疗。此外，索拉非尼与其他治疗手段和治疗药物的最佳联合治疗方案还在探索之中，毒副反应的预防及治疗尚无规范、有效的方法。因此，索拉非尼在肝细胞癌治疗中的临床价值或潜力仍待继续研究。

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Current status of sorafenib in the treatment of hepatocellular carcinoma

CHEN Jinhong*

(Department of General Surgery, Huashan Hospital, Fudan University, Shanghai 200040, China)

The morbidity and mortality of hepatocellular carcinoma remain high. Radical resection rate is low although operation is still the first choice for the treatment of hepatocellular carcinoma. Post-operation metastasis and recurrence are challenging. Sorafenib as a small molecule multi-targeted kinase inhibitor is widely used in the treatment of hepatocellular carcinoma. The efficacy of sorafenib treatment, its combined use with other therapy and the management of its adverse events are reviewed in this article.

hepatocellular carcinoma; sorafenib; molecular targeted therapy

R979.19; R735.7

A

1006-1533(2015)21-0006-03

2015-06-19）

陈进宏，医学博士，主任医师、博士研究生导师。主要研究方向：肝胆外科基础及临床研究。E-mail: jinhongch@hotmail.com