6－甲基－8－氨基喹啉的合成

杜治平，胡星星，董鹏，李璐瑶，陈思远

1.武汉工程大学化工与制药学院，湖北 武汉 430074 2.绿色化工过程教育部重点实验室（武汉工程大学），湖北 武汉 430074

6－甲基－8－氨基喹啉的合成

杜治平，胡星星，董鹏，李璐瑶，陈思远

1.武汉工程大学化工与制药学院，湖北 武汉 430074 2.绿色化工过程教育部重点实验室（武汉工程大学），湖北 武汉 430074

6－甲基－8－氨基喹啉是合成5－甲基－1，10－菲罗啉有机螯合配体的关键物种.以4－甲基－2－硝基苯胺为原料，经Skraup反应和还原，两步合成了6－甲基－8－氨基喹啉.Skraup反应中，用碘化钾/浓硫酸代替碘作为氧化剂，通过浓硫酸的强氧化性实现碘的原位氧化还原循环，使氧化剂的用量大大降低；在4－甲基－2－硝基苯胺、甘油、浓硫酸与碘化钾的物质的量之比为1∶3∶3∶0．1，反应时间3 h，反应温度140℃的优化条件下，6－甲基－8－硝基喹啉的收率达73.1%.以水合肼为氢化试剂，在水合肼与6－甲基－8－硝基喹啉的物质的量之比为2∶1，质量分数10%的Pd／C催化剂用量为6－甲基－8－硝基喹啉质量分数10%，反应时间9 h的优化条件下，6－甲基－8－氨基喹啉的收率为73.5%.

6－甲基－8－硝基喹啉；水合肼；6－甲基－8－氨基喹啉；碘化钾．

0 引言

1，10－菲罗啉是由两个吡啶环与一个苯环稠合而成的具有共轭大π键化合物，它既是σ电子给体，也是π电子受体，平面刚性结构和共轭大π键使其具有较好的配位能力，可在温和条件下合成配位数和空间结构不同的配合物［1－3］.1，10－菲罗啉配合物的性质与环上取代基的电子效应和空间效应有关，因此通过亲核或亲电取代在1，10－菲罗啉的不同位置上引入不同的取代基和官能团，可得到许多结构新颖的配合物，并在分析测定、催化化学、生物无机化学中DNA分子探针和材料化学中的有机电致发光等领域有广泛的用途［4－6］.

5－甲基－1，10－菲罗啉因5位甲基的弱给电子效应使其具有独特的配位能力.课题组最近也发现，5－甲基－1，10－菲罗啉与铜离子配位后，能显著改善Cu2＋／Cu＋的氧化还原电势，作为催化剂能高效地活化分子氧，催化甲醇氧化羰基化合成碳酸二甲酯.5－甲基－1，10－菲罗啉的传统合成方法是以6－甲基－8－氨基喹啉、浓硫酸和甘油为原料经缩合得到5－甲基－1，10－菲罗啉，其中6－甲基－8－氨基喹啉的合成是关键.6－甲基－8－氨基喹啉是以4－甲基－2－硝基苯胺、浓硫酸和甘油为原料经缩合得到中间体6－甲基－8－硝基喹啉、再经还原得到，如图1所示.6－甲基－8－硝基喹啉的合成中［7］，为提高产物收率通常使用4－甲基－1，2－二硝基苯、FeCl3、CuCl2或I2等为氧化剂，但4－甲基－1，2－二硝基苯具有一定的毒性，与产物的分离困难；FeCl3和CuCl2在后处理中易产生沉淀，污染环境；I2的价格昂贵、容易升华，脱离反应体系［8-9］.6－甲基－8－硝基喹啉的还原一般使用金属（铁粉、锌粉或氯化亚锡）还原法或催化加氢，其中前者环境污染较严重，后者环境友好，但氢气的使用存在较高的安全隐患、且反应活性高容易过度加氢，降低反应收率［10－12］.因此，针对上述问题，本文对6－甲基－8－硝基喹啉合成中的氧化剂、6－甲基－8－硝基喹啉加氢中的氢源和催化剂进行了筛选和探索研究，并对两步合成的工艺条件分别进行了优化.

图1 6－甲基－8－氨基喹啉的合成路线Fig.1 Synthesis route of 6－methyl－8－nitro－quinoline

1 实验部分

1.1 主要仪器与试剂

仪器：DF－101s恒温加热磁力搅拌器（郑州长城科工贸有限公司）、旋转蒸发仪、熔点仪、EQUINOX55傅里叶变换红外光谱仪、ADVANCE 500 Hz核磁共振仪.

试剂：丙三醇、浓硫酸、碘化钾（KI）、4－甲基－2－硝基苯胺、质量分数85%水合肼、二氯甲烷、乙醇、石油醚、浓氨水、苯（以上试剂均为中国医药集团上海化学试剂公司，AR）、质量分数10%Pd/C.

1.2 6－甲基－8－硝基喹啉的合成

100 mL的三口烧瓶中加入9．2 g（99．9 mmol）的甘油，在160℃下加热1h，然后于氮气流中自然冷却至110℃，加入5 g（33 mmol）4－甲基－2－硝基苯胺和0．54 g（3．3 mmol）的KI，剧烈搅拌下升温至140℃，再缓慢滴加5 ml（93．37 mmol）浓硫酸.滴加完毕，继续反应3 h，冷却至室温，用二氯甲烷萃取，有机层用无水硫酸镁干燥，过滤、旋蒸，所得固体用甲醇：正己烷（1∶10）的溶液洗涤，再用乙醇重结晶，得红色针状6－甲基－8－硝基喹啉晶体4．54 g，收率：73．1%，熔点121～122℃.IR（KBr，cm－1）：3049，2964，2914，2852，1630，1529，1507，1425，1359，626.

1.3 6－甲基－8－氨基－喹啉的合成

在250 mL的三口烧瓶中加入3 g（16 mmol）的6－甲基－8－硝基喹啉，0．30 g质量分数10%的Pd/C及40 mL乙醇，缓慢滴加质量分数85%水合肼2 g的乙醇溶液，回流反应9 h，趁热过滤，旋蒸得粗品.将该粗品经色谱柱分离，洗脱系统选择乙酸乙酯：己烷（1∶3）.最后用石油醚重结晶，得黄色针状6－甲基－8－氨基－喹啉晶体1．86g，收率：73．5%，熔点72．4～73℃.IR（KBr，cm－1）∶3 362，3 058，2 964，2 914，2 852，1 511，1 424，1 622；1HNMR（400 MHz，CDCl3，ppm）∶8．69（dd，1H），9．09（dd，1H），8．31（dd，1H），8．08（dd，1H），7．55（dd，1H），7．62（dd，1H），7．49（s，1H），2．43（s，3H）．

2 结果与讨论

本研究采用Skraup法合成6－甲基－8－硝基喹啉，即以4－甲基－2－硝基苯胺、浓硫酸和甘油为原料经缩合得到中间体6－甲基－8－硝基喹啉，再通过选择性加氢得到6－甲基－8－氨基喹啉.

2.1 6－甲基－8－硝基喹啉的合成工艺优化

2.1.1 氧化剂的选择Skraup法合成6－甲基－8－硝基喹啉的反应分为4步：第1步，甘油在浓硫酸的作用下脱水生成丙烯醛；第2步，4－甲基－2－硝基苯胺与丙烯醛进行Michael加成，生成1，2－加成产物；第3步，硫酸催化环化和脱水，生成6－甲基－8－硝基二氢喹啉；第4步，6－甲基－8－硝基二氢喹啉氧化脱氢生成6－甲基－8－硝基喹啉.其反应过程如图2所示.反应中氧化剂主要用于6－甲基－8－硝基二氢喹啉的脱氢，论文比较了FeCl3、硝基苯、CuCl2、Fe2O3以及KI／浓H2SO4作为氧化剂对合成6－甲基－8－硝基喹啉的影响.结果如表1所示.

图2 6－甲基－8－硝基喹啉的合成Fig.2 Synthesis of 6－methyl－8－nitro－quinoline

表1 不同氧化剂对反应的影响Table 1 Effect of oxidant agents on the reaction

从表1可知，以FeCl3和CuCl2为氧化剂时，6－甲基－8－硝基喹啉的收率从硝基苯的21．3%提高到了27%；而使用Fe2O3时产物的收率能进一步提高到38．6%.碘也可用作该反应的氧化剂，但考虑到反应体系中的浓硫酸过量，且浓硫酸能将碘离子原位氧化成碘，因此研究了碘化钾／浓硫酸对合成6－甲基－8－硝基喹啉的影响.从表1可知，当以碘化钾/浓硫酸为氧化剂时，6－甲基－8－硝基喹啉的收率最高，达到68．3%.这可能与碘的氧化还原电势φ（I2／I－）0．54 V与该反应的高效氧化剂As2O5的氧化还原电势0．56 V相近有关［8-9］.另外，KI／浓硫酸作为氧化剂不但可以避免As2O5的剧毒，而且碘化钾易溶于水，后处理比FeCl3、CuCl2等更简单，因此选取KI／浓H2SO4为氧化剂.

2.1.2 氧化剂用量的影响Skraup合成法中，碘与苯胺的物质的量之比常大于1∶1，而碘的价格较高，因此生产成本高.Skraup反应中，由于浓硫酸的用量为4－甲基－2－硝基苯胺的3倍，且其氧化性能将碘离子氧化成碘，而碘选择性地氧化6－甲基－8－硝基－二氢喹啉为6－甲基－8－硝基喹啉后，自身又被还原成碘离子，这样碘离子实际上是传递电子的媒介（如图3所示），因此碘化钾的用量应该只需催化量即可.故在n（4－甲基－2－硝基苯胺）∶n（甘油）∶n（浓硫酸）＝1∶3∶3、反应时间3 h、温度140℃的条件下，研究了碘化钾的用量对合成6－甲基－8－硝基喹啉的影响.

图3 KI的氧化还原Fig.3 Redox of KI

由图4可知，随着碘化钾与4－甲基－2－硝基苯胺的物质的量之比从0.02∶1增加到0.1∶1，6－甲基－8－硝基喹啉的收率从55.0%增加到了73.1%.这表明提高KI的用量可以原位提高氧化剂I2的浓度，从而增加氧化反应速率，有利于产物收率的提高.当碘化钾的用量从0.1∶1增加到0.12∶1时，收率仅增加到了0.2%，基本维持不变；随着物质的量之比进一步增加到1∶1，收率反而下降到68.3%，因而适宜的碘化钾与4－甲基－2－硝基苯胺的物质的量之比为0.1∶1.

图4 碘化钾用量对反应的影响Fig.4 Effect of amount of KI on the reaction

2.1.3 反应温度影响在n（4－甲基－2－硝基苯胺）：n（甘油）∶n（浓硫酸）＝1∶3∶3、n（KI）∶n（4－甲基－2－硝基苯胺）＝0.1∶1、反应时间3 h的条件下，研究了反应温度对合成6－甲基－8－硝基喹啉的影响.从图5可知，温度为110℃时，反应速率低，收率仅20.4%；随着温度升高，反应速率加快，收率不断增加；当温度为140℃时，收率最高，达到73.1%.但继续升高温度，由于浓硫酸的强氧化性，反应中的原料和产物易被碳化，产生大量的焦油，从而收率下降.另外焦油不仅会吸附一些产物，而且也给后续产品的分离提纯带来困难.因此合适的反应温度为140℃.

图5 反应温度对反应的影响Fig.5 Effect of reaction temperature on the reaction

2.1.4 反应时间对收率的影响在n（4－甲基－2－硝基苯胺）∶n（甘油）∶n（浓硫酸）＝1∶3∶3、n（KI）∶n（4－甲基－2－硝基苯胺）＝0.1∶1，反应温度140℃的条件下，考察了反应时间对合成6－甲基－8－硝基喹啉的影响.由图6可知，反应时间过短，反应不充分，6－甲基－8－硝基喹啉的收率低；随着反应时间的延长，反应充分，收率不断提高.当反应时间为3h时，收率达到最大值73.1%.反应时间超过3 h后，由于反应温度高和浓硫酸的强氧化性，原料和产物容易碳化，副产物焦油增多，收率下降.因此优化反应时间为3 h.

图6 反应时间对反应的影响Fig.6 Effect of reaction time on the reaction

2.2 6－甲基－8－氨基喹啉的合成工艺

2.2.1 催化剂用量常用的铁粉、锌粉、SnCl2等还原剂的后处理繁琐，且环境污染严重；而催化加氢存在使用氢气的安全隐患等问题，因此本研究选用性能安全、反应条件温和的水合肼为氢源、质量分数10%的Pd/C为催化剂，在n（水合肼）∶n（6－甲基－8－硝基喹啉）＝2∶1，反应时间9 h的条件下，讨论了催化剂的用量（Pd／C量占6－甲基－8硝基喹啉的质量百分数）对反应的影响，结果如图7所示.

图7 催化剂的用量对反应的影响Fig.7 Effect of amount of Pd／C on the reaction

当质量分数10%的Pd/C用量为3%时，6－甲基－8－氨基喹啉的收率为54.8%.随着催化剂用量的增加，反应中的活性中心数目增多，还原速率加快，收率逐渐提高；当质量分数10%的Pd/C用量为10%时，收率达到73.5%.此后继续增加催化剂的用量，由于受反应物分子吸附和扩散的影响，反应速率并没有明显增加，因此，产物收率增加并不明显.故适宜的催化剂用量为10%.

2.2.2 水合肼用量影响在质量分数10%的Pd/ C催化剂用量为10%，反应时间9 h的条件下，考察了水合肼与6－甲基－8－硝基喹啉的物质的量之比对合成反应的影响.由图8可知，当物质的量之比为0．5∶1时，6－甲基－8－氨基喹啉的收率为59．6%；随着水合肼用量的增加，收率逐渐增大，并在物质的量之比为2∶1时，产物收率达到73．5%；继续增加物质的量至2．5∶1，产物的收率仅增加了0．4%，因此合适的水合肼与6－甲基－8－硝基喹啉的物质的量之比为2∶1.

2.2.3 反应时间影响在n（水合肼）∶n（6－甲基－8－硝基喹啉）＝2∶1，质量分数10%的Pd/C催化剂用量为10%的条件下，考察了还原反应时间对反应的影响，结果如图9所示.当反应为6 h，由于反应不充分，6－甲基－8－氨基喹啉的收率低，只有53．6%.随着反应时间延长到9 h时，收率达到73．5%，相比5 h增加了19．9%.将反应时间继续由9 h延长到10 h时，产物的收率仅增加了0．3%.可见，反应时间以9 h为佳.

图8 水合肼用量对反应的影响Fig.8 Effect of amount of hydrazine hydrate on the reaction

图9 反应时间对反应的影响Fi.g9 Effect of reaction time on the reaction

3 结论

以4－甲基－2－硝基苯为原料，采用Skraup法合成6－甲基－8－硝基喹啉的优化条件为∶4－甲基－2－硝基苯胺、甘油、浓硫酸与KI的物质的量之比为1∶3∶3∶0．1，反应时间3 h，反应温度140℃.在此优化条件下，6－甲基－8－硝基喹啉的收率达73．1%.

采用水合肼为氢化试剂，在水合肼与6－甲基－8－硝基喹啉的物质的量之比为2∶1，催化剂用量为6－甲基－8－硝基喹啉质量的10%，反应时间9 h时，6－甲基－8－氨基喹啉的收率为73．5%.

4－甲基－2－硝基苯胺为原料通过环化、还原两步反应合成6－甲基－8－氨基喹啉中间体，为后续合成5－甲基－1，10－菲罗啉有机配体奠定了基础，对合成所需的5－甲基－1，10－菲罗啉有机铜配合物催化剂具有重要作用.

致谢

感谢国家自然科学基金委员会的资助！

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Synthesis of 6－methyl－8－amino quinoline

DU Zhi－Ping，HU Xing－xing，DONG Peng，LI Lu－yao，CHEN Shi－yuan
1．School of Chemical Engineering and Pharmacy，Wuhan Institute of Technology，Wuhan 430074，China；2．Hubei Key Laboratory of Novel Chemical Reactor＆Green Chemical Technology（Wuhan Institute of Technology），Wuhan 430074，China

6－methyl－8－amino quinoline is the key species in the synthesis of 5－methyl－1，10－phenanthroline organic chelating ligand．6－methyl－8－amino quinoline was synthesized by two steps after Skraup reaction and reduction with 4－methyl－2－nitro aniline as the material．In the Skraup reaction，the amount of oxidant was greatly reduced using potassium iodine／sulfuric acid instead of iodine as an oxidant because the strong oxidizability of concentrated sulfuric acid resulted in iodine ion in situ redox cycle．The yield of 6－methyl－8－nitro quinoline reaches 73．1%when the reaction was carried out with the molar ratio of 4－methyl－2－nitro aniline，glycerol，concentrated sulfuric acid to potassium iodide of 1∶3∶3∶0．1，reaction time of 3 h and reaction temperature of 140℃．The yield of 6－methyl－8－amino quinoline is 73．5%using hydrazine hydrate as a hydrogenation reagent，at the conditions of the molar ratio of hydrazine hydrate to 6－methyl－8－nitroquinoline of 2∶1，the 10%dosage of 1∶10 mass fraction of palladium carbon hydrogenation catalyst and 6－methyl－nitroquinoline，and reaction time of 9 h．

6－methyl－8－nitroquinoline；hydrazine hydrate；6－methyl－8－aminoquinoline；potassium iodide

A

10.3969/j.issn.1674-2869.2015.07.005

1674－2869（2015）07－0019－05

本文编辑：张瑞

2015－05－27

国家自然科学基金（21276201）

杜治平（1971－），男，湖北仙桃人，副教授，博士，硕士研究生导师．研究方向：绿色合成及催化．