线粒体自噬调控机制研究进展

王志舒 谭晓荣 刘洹洹

（河南工业大学生物工程学院，郑州 450001）

线粒体自噬调控机制研究进展

王志舒 谭晓荣 刘洹洹

（河南工业大学生物工程学院，郑州 450001）

线粒体为细胞正常生命运动提供能量和物质；然而各种因素会导致线粒体损伤，衰老及功能紊乱，它们是细胞潜在的危险因素，必需及时清除，线粒体自噬可以起到这一作用，维持细胞稳态。当细胞处于恶劣环境时，线粒体自噬可通过降解线粒体补充生命必需物质，从而度过危机维持生存。另外线粒体自噬会在某些情况下通过降解正常线粒体来维持线粒体质量和数量的平衡。不同生物中具有不同的线粒体自噬途径和机制，酵母中主要通过Atg32磷酸化调控线粒体自噬；哺乳动物中则存在分别由Parkin-PINK1、Nix、FUNDC1等不同蛋白介导的线粒体自噬调控机制；植物线粒体自噬的研究主要集中在拟南芥，其途径及具体调控机制尚不明确。综述了近年来酵母、动物和植物中线粒体自噬的作用机制及调控因子等方面的研究进展。

线粒体自噬；酵母；哺乳动物；植物

1 自噬

1.1 自噬的过程及分类

自噬具有保守性，存在于大部分真核细胞中。营养缺乏、氧化胁迫、盐胁迫或感染等不利条件，均会诱导自噬发生。根据包裹物和运输方式的不同，可以将自噬分为巨自噬（Macroautophagy）、微自噬（Microautophagy）、分子伴侣介导的自噬（Chaperonemediated autophagy），后面提到的自噬均指巨自噬。其大概过程是，首先在胞质中形成一个独立的双层膜结构——吞噬泡，在各种蛋白质的协助下延伸，最终包裹胞质，向溶酶体（动物）或液泡（植物和酵母）移动并与其融合，所包裹的物质在水解酶的作用下降解成小分子物质，再释放到胞质中被重新利用［1，2］。根据其对降解对象的选择性，可分为非选择性自噬和选择性自噬。前者非选择性的降解胞质中的成分，后者选择性的降解细胞器和蛋白质。选择性自噬主要包括Cvt（Cytoplasm to vacuole targeting）途径、线粒体自噬（Mitophagy）、过氧化酶体自噬（Peroxisome）等。

1.2 线粒体自噬

线粒体是胞内活性氧（reactive oxygen species，ROS）的主要来源，包括超氧阴离子（O2.-）、过氧化氢（H2O2）等。当线粒体受到ROS攻击，其DNA、蛋白质、脂质损伤时，线粒体的电子传递链发生异常，可能会导致ROS的进一步积累及线粒体损伤。受损、衰老、功能紊乱的线粒体破坏细胞稳态，可能导致ATP无法水解，产生过量ROS，并释放死亡相关蛋白［3］，非常危险，必需及时清除，而线粒体自噬正好可以实现这一功能。

线粒体自噬是一个复杂的生理过程，能够维持线粒体质量和数量的平衡，在饥饿及恶劣条件下维持细胞生存，并具有维持细胞内环境稳定等功能［4］。例如，线粒体分裂时产生的一些子代线粒体膜电位较低，功能紊乱，会优先被线粒体自噬降解［5］。线粒体自噬可以通过清除一部分线粒体而维持细胞内线粒体的数量和质量的平衡。线粒体自噬不仅清除受损的线粒体，也会降解正常的线粒体，当细胞处于恶劣环境时，线粒体数量过多会加重运行的负担，此时会降解正常的线粒体而维持生存［6］。

在酵母、植物和动物中，均存在线粒体自噬，其诱导和调控机制有相似之处也各有不同。酵母线粒体自噬始于位于液泡附近的自噬体组装位点/自噬吞噬前体（Pre-autophagosomal structure/Phagophore assembly site，PAS），且PAS只存在于酵母中，通过磷酸化自噬相关基因ATG32（AuTophaGy（ATG）-related genes），使PAS定位到特定线粒体。哺乳动物红细胞中Nix具有相似于ATG32的作用，且与ATG32具有相似序列，介导体细胞受损线粒体降解和网织红细胞成熟过程中线粒体的清除。同时PINK1和E3连接酶Parkin以及FUNDC1也可以调控受损线粒体清除途径［7］。不同条件下线粒体自噬的诱导方式不同，不同类型细胞中的线粒体自噬机制也不同。对于植物中的线粒体自噬的研究还很少。研究表明拟南芥中也存在TOR基因，且对自噬起负调控作用［8］，但是线粒体自噬调控因子尚不清楚。另有研究表明氧化胁迫不仅诱导小麦根细胞发生巨自噬，而且会诱导其发生线粒体自噬，降解受损及产生过量ROS的线粒体，而这可能是细胞在氧化胁迫条件下生存的策略之一［9］。目前植物线粒体自噬相关机制尚有待于进一步研究［4］。

2 线粒体自噬调控机制

2.1 酵母线粒体自噬调控机制

酵母线粒体自噬主要由ATG32介导，ATG32是酵母线粒体外膜蛋白，由529个氨基酸组成，推测具有单一的跨膜结构，其N端和C端分别暴露在胞质和线粒体间质中［10］。ATG32与ATG8、 ATG11相互作用，构成启动聚合体，启动线粒体自噬，尤其在氮饥饿条件下，ATG32-ATG11作用增强，诱导线粒体自噬的发生［11］。ATG32是酵母线粒体自噬所特有的，作为一种受体蛋白，ATG32磷酸化使线粒体自噬特异性的降解受损或多余的线粒体［4，11，12］。ATG32的敲除并不能影响非选择性自噬、Cvt途径、过氧化酶体自噬的发生，但完全抑制线粒体自噬的发生。线粒体受损后，线粒体膜ATG32上Ser-114与Ser-119磷酸化，尤其是Ser-114的磷酸化，介导了ATG32-ATG11复合体的形成和线粒体自噬。ATG32与 ATG11结合构成复合物，可以募集线粒体到PAS，一般认为ATG32-ATG11的结合是线粒体降解的第一步。在募集线粒体过程中，ATG32同时与ATG8相互作用，其作用是促进吞噬膜包裹线粒体［13］。酵母双杂交和免疫沉淀反应试验证明ATG32可以与ATG11和ATG8结合。ATG11是选择性自噬中的一种衔接蛋白，与自噬小体上的受体蛋白识别定位。ATG8与吞噬泡的扩张有关，而LC3（Light Chain 3）是ATG8在哺乳动物中的同系物，且LC3参与自噬体膜来源和目标识别过程［14］，ATG8与LC3分别与ATG19和p62结合，类似于酵母中的ATG8-PE的作用［15，16］。在ATG32 N-端裸露在胞质的区域有一段WXXI/L/V序列（又称为WQAI结构域）［17］是ATG8结合域，同样存在于ATG19、p62［18-20］。

2005年，已报道ATG11C端的第4个α螺旋结构域与ATG19相互作用介导Cvt途径的发生［21］，且其在真核生物中没有同源序列［22］。2011年，Yoshimasa等［23］证明在线粒体自噬中，ATG11同一区域与磷酸化的ATG32相互作用，介导线粒体自噬的发生，通过控制ATG32磷酸化酶的活性或定位可以调控线粒体自噬。但是关于ATG32磷酸化酶还没有相关的报道。当ATG32缺失时，在利用非发酵性碳作为碳源时，细胞生长正常，且胞内ROS水平不变，这意味着存在另一条不依赖于ATG32的线粒体自噬途径［22］。

2.2 哺乳动物线粒体自噬调控机制

2.2.1 Parkin和PINK1介导的线粒体自噬机制 帕金森病（Parkinson’s disease，PD）相关基因中有两个与线粒体自噬相关的基因，PINK1（PTEN-induced putative kinase protein 1，PINK1）和Parkin，分别由PARK2和PARK6编码［24］，它们介导多细胞动物中多种类型细胞线粒体自噬［25］，且更倾向于清除去极化线粒体。

PINK1介导有缺陷的线粒体清除。在正常线粒体中，PINK1（64 kD）的表达量维持在很低的水平；PINK1在胞质内表达，由581个氨基酸组成，其N端有与线粒体识别的区域线粒体靶向序列（mitochondrial targeting sequences，MTS）、TM、Kinase［13］；PINK1通过与线粒体外膜上线粒体外膜转运酶（translocase outer menbrane，TOM）复合物作用，进入线粒体膜间腔，随后与内膜上的TIM（translocase inner menbrane）复合物作用，并且迅速的被内膜上的早老素相关菱形蛋白（Presenilin-associated rhomboidlike protein，PARL）分解，这个过程使具有极性的线粒体中PINK1的水平较低，抑制线粒体自噬在正常线粒体中进行［26］。而当线粒体受损或功能障碍时，线粒体膜电势减弱，PINK1不能与TOM正常结合，但仍能与线粒体外膜的结合，大量的在线粒体外膜上聚集，并且从胞质中募集Parkin到线粒体膜上。

Parkin是由PARK6基因（又称为PARKIN基因）编码的含有465个氨基酸的E3泛素连接酶。它介导受损线粒体的清除（线粒体自噬），在PINK1诱导途径下游起作用。Parkin过量表达产物聚集在线粒体外膜，使多种外膜蛋白泛素化，如线粒体融合蛋白（mitochondrial fusion proteins和mitofusin）MFN1、MFN2。Parkin能够通过介导哺乳动物细胞中MFN1、 MFN2的降解阻止线粒体的融合，从而使去极化线粒体与正常线粒体区分开［27］，其主要作用是去极化线粒体的识别。同时Parkin也可以使苍蝇中MARF（mitochondrial assembly regulatory factor） 和 VDAC1（voltage dependent anion channel 1）［28，29］等蛋白泛素化，但MARF和VDAC1的降解过程还不清楚。

当PINK1在线粒体外膜积累时，Parkin可以与3种PINK1的异构体结合，具体的分子机理还不清楚。但采用系列突变试验证明PINK1通过磷酸化Parkin（目前还没有证据证明PINK1可以直接使Parkin磷酸化）［30，31］和加强E3泛素连接酶的功能［32］控制Parkin在特定线粒体上的聚集。随后，Parkin使线粒体外膜蛋白泛素化，泛素化的蛋白被受体蛋白p62识别，p62标记在去极化的线粒体上，LC3通过与p62结合定位于去极化的线粒体上，使其被自噬小泡包裹。p62的作用至今还具有争议性，Huang等［33］证明p62的敲除使线粒体自噬减弱，称p62是Parkin介导的线粒体自噬中所必需的，但其他途径诱导的线粒体自噬中是否具有相同的作用还有待于进一步研究证明。与此同时，Ambra1与Parkin结合，并作用于PI3KIII，在识别的线粒体周围形成新的吞噬泡，随后的吞噬泡的延展与LC3相关［34，35］。

2.2.2 FUNDC1介导的线粒体自噬机制 Liu和Chen等［36］2012年发现了一个新的介导哺乳动物细胞线粒体自噬的受体分子FUNDC1。FUNDC1由155个氨基酸组成，在果蝇到人类的大部分哺乳动物中具高度保守性。通过分馏法和FUNDC1抗体的免疫染色法确定FUNDC1位于线粒体上，并且具有3个α-螺旋，是一种跨膜蛋白。其中膜外的N端氨基序列中包含一段保守LIR（LC3-interaction region）：Y（18）xxL（21），可以与LC3相互作用，介导低氧诱导的线粒体自噬。通过LIR保守结构域突变或敲除实验，发现此结构域失活后能够抑制FUNDC1与LC3的相互作用和线粒体自噬发生。为进一步了解FUNDC1与LC3相互作用和线粒体自噬调控机制，通过大量的光谱分析发现LIR中的Tyr 18 是一个可磷酸化位点，而且低氧条件下磷酸化水平降低。推测在正常情况下，FUNDC1能被Src激酶磷酸化。低氧情况下，Src激酶的活性降低，导致FUNDC1磷酸化水平降低，从而促进其与LC3相互作用和线粒体自噬。

2.2.3 Nix介导线粒体自噬机制 Nix是Bcl-2家族中的一种类NIP3蛋白（NIP3-like protein X，NIX，又称为BNIP3L）。Nix可以作为一种线粒体受体蛋白与ATG8的同系物LC3和GABARAP（receptorassociated protein）［37］相互作用。在哺乳动物红细胞的成熟过程中，Nix介导的线粒体自噬对于线粒体的移除起到至关重要的作用［7］，是一种不可或缺的物质，它的功能类似于酵母线粒体自噬中的ATG32，但又不尽相同。ATG32的N端有一段WXXI/L/V序列，Nix的N端也存在一段WXXL序列。Nix的WXXL结构域可以与ATG8同系物连接，特别是与LC3和GABARAP作用时，Nix的结合程度更强。在体外培养的细胞中，Nix通过自身LC3结合域使GABARAP-L1聚集到受损线粒体，在红细胞中，Nix：LC3/GABARAP结合受阻，线粒体自噬增强［37］。

Nix可以引起细胞死亡和自噬。Nix最初的发现源于它与BNIP3的cDNA具有56%的相似性。Nix在功能上也与BNIP3具有相似性，它们的C端跨膜域通过与BCL2和BCL-XL作用，诱发细胞凋亡。当然也有不同之处［38］。对于Nix的功能，目前主要有3种假说。一是Nix引起线粒体去极化，激活自噬清除线粒体。有证据支持这种假说：体外培养Nix缺陷网织红细胞，发现线粒体的清除受阻［39］。第二，Nix具有一种新功能，募集自噬相关的组分；独立于它的另一种功能，使线粒体去极化。Nix与酵母中其他的自噬相关蛋白不具同源性［40］，而且在真核细胞中，Nix缺陷并不能减弱自噬强度，但却使线粒体与自噬泡的识别受阻［41］。第三，Ivan Dikic认为Nix作为一种衔接蛋白，可以与LC3互作，将相关的蛋白募集到线粒体［42］，并与自噬体膜的延伸有关［37］。Zhang等［42］通过小鼠实验得出的结论支持Nix受体假说，并进一步说明起作用的功能域中具有3个连续的疏水氨基残基并且侧端带电。最后一种假说中，Nix在细胞死亡和自噬这两个过程中共同作用［43］。

2.3 植物线粒体自噬调控机制通路

目前，植物自噬、线粒体自噬研究较多地集中于拟南芥和简单藻类。植物在营养饥饿时通过自噬降解一些物质缓解压力［44］；自噬可调控细胞死亡以应对病原体免疫反应［45］。当植物细胞受到氧化胁迫时会通过自噬降解特定的蛋白，同时通过线粒体自噬降解一部分线粒体缓解胞内氧化胁迫［8］。在小麦根中，氧化胁迫不仅引起非选择性自噬也可引起线粒体自噬［4］。植物中参与线粒体自噬的蛋白及因子尚不清楚，但已知拟南芥中不具有明显的ATG11、ATG32和ATG33同源物［4］。但最新研究在拟南芥中发现ATG11，且证明ATG11（也可能是ATG101）在巨自噬和线粒体自噬中为ATG1/13复合体起到重要的支架连接作用，ATG11缺乏植株提前衰老且对C和固定C缺乏异常敏感［46］。现在已知的植物中存在ATG8、ATG3、ATG6等自噬相关蛋白，但目前只发现一种与线粒体自噬相关的蛋白——ATG4。一些线粒体毒性物质尤其是抗霉素A处理可导致植物体内ATG4表达大幅度增加（最高达6倍），由此推测ATG4在线粒体自噬中具有一定的作用［46］。ATG4是自噬小泡膜蛋白［47］，在植物细胞受到氧化胁迫时，ATG4识别受损线粒体，使自噬小泡定位到特定线粒体上，但ATG4的受体蛋白仍不清楚。ATG4是一种半胱氨酸蛋白酶，可以通过剪切和去脂作用调节ATG8蛋白的脂化修饰。已发现在拟南芥ATG4存在两个拷贝——AtAtg4a和AtAtg4b。AtAtg8在拟南芥中具有9个拷贝（AtAtg8a-i）［48］，这两种AtAtg4对9个AtAtg8的不同处理过程现在还不清楚。目前为止，植物线粒体自噬调控机制尚未明确，但根据已知的酵母或哺乳动物线粒体自噬过程推测。

3 结语

人类多数癌症、肿瘤［45］、肌肉性疾病［45］、神经变性疾病的发病机理与线粒体是否稳定有关。现已证明帕金森病、阿尔茨海默病、亨廷顿病的发病与线粒体功能紊乱有关。线粒体是细胞能量代谢和细胞存活、死亡的重要调控器。线粒体损伤使ROS积累、ATP产生异常，并进一步导致线粒体DNA损伤，发生功能紊乱。线粒体自噬可清除功能紊乱的线粒体，以减弱细胞内ROS的积累，降低细胞癌化率，避免细胞凋亡、坏死。线粒体自噬机理的研究可为现阶段癌症、肿瘤、神经变性等疾病提供新的治疗方向，如可通过调控线粒体自噬而防止或减轻病变。已有研究证明，通过诱导线粒体自噬发生，促使肿瘤细胞死亡是一种可行的肿瘤治疗方案，如低强度超声波可在姜黄素存在条件下诱导线粒体自噬，从而促进鼻咽癌CNE2细胞死亡［49］。利用诱导多能干细胞治疗肿瘤是近年来新的研究方向，而Vazquez-Martin发现线粒体自噬参与诱导多能干细胞的转化过程，从而为通过调控线粒体自噬治疗肿瘤提供了又一思路［26］。由于不同的因素诱导的线粒体自噬具有不同的途径，在不同组织发生的线粒体自噬的机制也不尽相同。但具体的诱导信号通路还未明确，有待进一步的深入研究。近几十年来，已逐渐弄清酵母及哺乳动物细胞中的线粒体自噬调控机制，而植物中的研究尚处于探索阶段，线粒体自噬是否参与植物免疫反应及植物抗病，尚待进一步研究。

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（责任编辑 狄艳红）

Research Advances in the Regulation Mechanism of Mitophagy

Wang Zhishu Tan Xiaorong Liu Huanhuan
（College of Biological Engineering，Henan University of Technology，Zhengzhou 450001）

Mitochondria provide energy and materials for cells， while a variety of factors can lead to damage， aging and dysfunction of mitochondria， and they are potentially dangerous for the cells and must be cleared promptly. Mitophagy can fulfill above task and maintain cell homeostasis. Under some severe conditions， mitophagy supplies living-essentials by degrading mitochondria and helps the cells survive. Additionally mitophagy may play a role in controlling the quantity and quality of mitochondria through degrading some normal mitochondria. There are different pathways and mechanisms in different organisms. In yeast， mitophagy is mainly regulated by phosphorylation of Atg32. In mammals， mitophagy is protein-mediated by Parkin-PINK1， Nix and FUNDC1 respectively. Research on mitophagy in plants is mainly focused on Arabidopsis thaliana only， and the mechanism is not well understood yet. Here we review the research advances in mitophagy in yeast，mammals and plants， with focus on the mechanisms and factors involved.

mitophagy；yeast；mammal；plant

10.13560/j.cnki.biotech.bull.1985.2015.06.005

2014-11-09

国家自然科学基金项目（.31201409）

王志舒，女，硕士，研究方向：植物自噬；E-mail：15038138706@163.com

谭晓荣，女，博士，副教授，研究方向：活性氧和自噬相关研究；E-mail：tanxr2012@gmail.com