防治阿尔茨海默病的中药活性成分研究进展

孟烨，张庆林

1.中南大学 药学院，湖南 长沙 410013；2.军事医学科学院 放射与辐射医学研究所，北京 100850

阿尔茨海默病（Alzheimer's disease，AD），常称老年痴呆症，是老年人最常见的痴呆类型，是一种起病隐匿的神经系统退行性疾病，临床以记忆障碍、认知功能障碍及人格和行为改变等痴呆表现为特征。AD的发病机理复杂，病因尚不明确，目前有β-淀粉样蛋白（amyloid beta-protein，Aβ）毒性损伤、胆碱能神经损伤、Tau蛋白异常磷酸化、自由基损伤等多种学说[1]。目前仍缺乏治疗AD的特效药物。随着我国进入老龄化社会，老龄人口增多，AD患病率逐渐上升，严重影响着老年人的生活质量和生命健康[2]。

中药根植于中国传统医学，经过多年来在AD治疗中的不断探索，积累了丰富的理论和临床经验。针对病因复杂的AD，中药具有起效方式多样性，能通过多靶点、多方式、多途径作用于多种神经传递机制的优势，在AD治疗中疗效显著。目前，中药治疗AD的已知药理作用主要包括抑制Aβ聚集诱导的神经毒性、抑制神经细胞凋亡、提高胆碱能神经功能、抗Tau蛋白异常磷酸化、抗氧化应激、抗炎、抑制钙超载等。我们简要综述已知防治AD中药的活性成分及其作用机制，为研究开发AD新药提供借鉴。

1 皂苷类

皂苷是天然产物化学库的重要组成之一，临床表现出抗肿瘤、抗炎、免疫调节等多种生物活性。近年来发现一些皂苷类成分具有很好的改善学习记忆功能，防治AD的效果，受到国内外研究者的关注。

1.1 三萜皂苷

1.1.1 人参皂苷 人参皂苷是补益中药人参的主要活性成分，针对人参皂苷单体防治AD及其机制已有大量研究。Rg1作为人参抗衰老的主要成分，具有清除氧自由基、抗炎、调节端粒系统的作用[3]；Rg1还能通过调节JNK信号通路，抑制Aβ1-42引起的细胞凋亡，发挥对神经元的保护作用[4]。此外，其他人参皂苷单体也能通过多种途径用于AD防治。例如Rb1作用于L型钙离子通道，可降低海马神经元内钙离子浓度，维持钙稳态抑制细胞凋亡的发生[5]；Rg2对Aβ25-35致AD大鼠海马神经元结构及突触素表达具有保护作用[6]；Rd能减少Aβ25-35致AD大鼠海马内Tau蛋白的异常磷酸化[7]；Rg3能增强H2O2损伤海马神经元内超氧化物歧化酶（SOD）活性，降低丙二醛（MDA）水平，提高海马神经元细胞活性[8]。

1.1.2 其他三萜皂苷 绞股蓝皂苷是补气中药绞股蓝的活性成分，一部分与人参皂苷结构相同，其余多为人参皂苷的异构体，具有延缓衰老、改善脑力活动等药理活性。绞股蓝皂苷XVII通过调节PI3K/Akt信号通路，抑制糖原合成酶激酶-3（GSK-3β）的活性，保护pc12细胞抵抗Aβ的毒性损伤[9]。远志皂苷通过抑制SH-SY5Y细胞中β分泌酶的活性，阻止淀粉样前体蛋白（APP）转向生成Aβ途径代谢，改善Aβ对细胞的毒性损伤[10]；远志皂苷还具有综合抗氧化、抑制神经元凋亡、提高胆碱能神经功能、改善突触可塑性等药理作用[11-12]。三七总皂苷通过降低快速老化痴呆小鼠 SAMP8血清中 IL-lβ、IL-6、TNF-α和C1q的含量，抑制SAMP8小鼠的免疫炎症反应[13]。

1.2 甾体皂苷

知母皂苷是中药知母的主要活性成分，研究表明知母皂苷AIII能够改善东莨菪碱致小鼠记忆障碍，其机制主要与抑制乙酰胆碱酯酶活性有关[14]。知母皂苷B通过抑制Aβ25-35致AD大鼠脑内神经元p53等表达，抑制Tau蛋白的过度磷酸化，维持海马神经元的正常结构和功能，达到治疗AD的目的[15]。

2 2-异丁基苹果酸葡萄糖氧基苄酯类

2-异丁基苹果酸葡萄糖氧基苄酯类化合物是一类主要从兰科植物中分离的较为新颖的化学成分。传统藏药长苞凹舌兰提取物（CE）的主要成分是dac⁃tylorhin B、loroglossin、dactylorhin A、militarine的混合物，具有防治AD的药理活性。研究表明，CE可改善D-半乳糖（D-gal）+NaNO2致亚急性衰老小鼠学习记忆障碍，这可能与CE具有抗氧化、改善能量代谢障碍、抑制神经元凋亡作用有关[16-17]。CE还能改善鹅蒿蕈氨酸致胆碱能损伤大鼠学习记忆能力，说明CE对胆碱能神经元具有保护作用，其机制与增强海马区神经生长因子表达有关[18]。另外，CE能上调AD大鼠海马神经元内Bcl-2的表达，降低caspase-3的活性，抑制神经元细胞凋亡，缓解Aβ25-35致大鼠海马神经细胞损伤[19]，是治疗AD的候选药物之一。

3 生物碱类

生物碱能通过作用于中枢神经系统的乙酰胆碱酯酶（AChE）来发挥治疗AD的作用，其中也涉及其他作用途径。

3.1 石杉碱甲

石杉碱甲自植物蛇足石杉中分离得到，能高选择性抑制AChE活性，1993年被美国FDA批准上市，1996年被我国批准为二类新药，作为第2代AChE抑制剂用于AD的治疗。石杉碱甲能抑制突触内乙酰胆碱（ACh）水解，增加脑内ACh含量，从而改善AD患者学习记忆障碍。石杉碱甲还能上调AD大鼠海马内Bcl-2表达，下调Bax、p53表达，降低caspase-3的活性，抑制低压、低氧所致大鼠神经元细胞凋亡。此外，石杉碱甲可增加SOD、谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px）的活性，减少MDA等脂质过氧化产物，抑制Aβ诱导的神经毒性，提高神经细胞存活率[20-21]。石杉碱甲对于AD的治疗，自进人临床试验后已积累了大量研究病例，证实早中期AD患者治疗后能取得比较理想的疗效[22-23]。

3.2 加兰他敏

加兰他敏是来源于石蒜科植物的一种生物碱，现已获准用于轻中度AD患者的治疗，可选择性、竞争性抑制AChE活性，是一种可逆性AChE抑制剂，具有抑制AChE和调节烟碱样乙酰胆碱受体（nAChR）的双重作用。一方面它可在神经突触间隙同ACh竞争结合AChE，抑制AChE对ACh的水解，增加脑内ACh的含量；另外，它还有nAChR的变构调节作用，能与nAChE的变构活性位点结合，增强ACh信号的传递[24]。加兰他敏还可通过增加解整合素样金属蛋白酶的表达量，激活α分泌酶途径，从而阻止APP转向生成Aβ途径代谢，利于AD治疗[25]。加兰他敏的抗氧化应激能力，使GSH-Px和谷胱甘肽还原酶（GR）的含量增加,提高还原型谷胱甘肽（RGT）的水平，从而缓解Aβ诱导的自由基损伤[26]。大量临床病例证实，加兰他敏在临床AD治疗中有较好的效果，是一种很有前景的药物[27-28]。

此外，从黄连中提取的黄连素（盐酸小檗碱）可通过PI3K/Akt途径引起GSK-3β磷酸化，抑制AD鼠大脑神经元细胞中Tau蛋白磷酸化程度，从而达到保护脑内神经细胞，防治AD的目的[29]。黄连素能与AchE的疏水残基结合，抑制后者活性，因此有望作为AchE抑制剂用于AD治疗[30]。中药川穹活性成分川穹嗪对Aβ1-42致AD小鼠学习记忆障碍有明显改善作用，其机制可能与川穹嗪抑制细胞内钙离子浓度升高，避免钙超载导致的Aβ细胞毒性损伤有关[31]。

4 黄酮类

黄酮是一类强抗氧剂，广泛存在于自然界一些植物中，许多都表现出对AD的治疗效果。葛根素能通过抑制JNK信号通路，抑制p38和caspase-3的活化，下调细胞内Bax/Bcl-2比例，从而抑制氧化应激诱导的神经元细胞凋亡[32]。大豆异黄酮可能通过下调Aβ25-35致AD大鼠海马内CaM-CaMPK信号转导通路中钙调蛋白（CaM）、钙调蛋白依赖性蛋白激酶（CaMPK）的含量以及Ras蛋白的表达，从而维持神经元钙稳态，发挥对AD的治疗作用[33]。半枝莲黄酮能减少Aβ25-35致大鼠皮层损伤星形胶质细胞中载脂蛋白E表达量，缓解细胞毒性损伤[34]。柚皮素具有抗氧化、清除自由基的作用，能够增强东莨菪碱致AD大鼠脑内ACh的活性，改善学习记忆障碍[35]。甘草苷能够改善D-gal致衰老大鼠学习记忆障碍，可能与其增强了AD大鼠体内SOD、GSH-Px活性，减少MDA含量，抑制脑内脂质过氧化作用有关[36]。

5 多酚类

多酚广泛存在于自然界植物体中，具有显著的抗氧化作用，这是其防治AD的主要机制之一。白藜芦醇主要来源于葡萄、花生等植物，被誉为最有效的抗衰老物质之一，能够明显降低脑中MDA的含量及亚硝酸盐水平，增加AChE及RGT的活性，抑制氧化应激反应，改善认知记忆能力[37]。茶叶中的茶多酚能够保护冈田酸诱导的大鼠海马神经元损伤，减轻Tau蛋白异常磷酸化，改善大鼠学习记忆障碍[38]。从姜黄根茎中提取的姜黄素能升高染铝鼠海马内谷胱苷肽巯基转移酶（GST）、SOD、GPx和Na+-K+-ATPase活性，降低AChE活性，通过对氧化应激程度的调节，改善染铝鼠记忆力下降的程度[39]。

6 多糖类

多糖化合物是构成生命的四大基本物质之一，具有重要的生理活性。多糖有良好的抗衰老作用，能通过多途径在AD治疗中发挥作用。枸杞多糖能降低D-gal致衰老小鼠大脑中单胺氧化酶含量，改善脑内能量代谢障碍，从而改善小鼠衰老状态[40]。灵芝多糖能明显增强Aβ25-35致AD大鼠学习记忆能力，其机制与灵芝多糖能够缓解AD大鼠海马内突触素的降低有关[41]。黄精多糖能改善Aβ1-42致AD大鼠海马组织的病理学改变，抑制Aβ的毒性作用，这可能与黄精的抗氧化应激、抗细胞凋亡作用有关[42]。山茱萸多糖能增加Aβ1-40致AD大鼠脑内GSK-3β磷酸化的含量，抑制GSK-3β的活性，减轻Tau蛋白磷酸化程度，从而减缓AD大鼠的病理进程[43]。当归多糖能减少D-gal+NaNO2致AD小鼠脑组织中钙离子浓度，降低AChE的活性，其机制可能与当归多糖抗小鼠脑组织钙超载、保护胆碱能神经系统有关[44]。

7 其他

除了上述成分，还有许多中药活性成分可用来治疗AD。独活的主要有效成分独活香豆素能改善APP/PS1转基因AD小鼠海马CA3区受损的结构，抑制海马神经元细胞的凋亡[45]。红景天有效成分红景天苷，能通过综合抗氧化应激作用减轻神经细胞损伤，改善Aβ1-40致AD大鼠学习记忆功能损伤[46]。

8 结语

相比西药通过单一靶点治疗AD疗效有限的情况，中药有着多靶点、来源广泛等优势，是当前防治AD药物开发中重点关注的对象。但中药的开发仍存在多种弊端，如中药成分复杂，提取分离技术的不同导致成分的差异影响疗效的稳定性等。因此，为更好地开发中药新药，须加大对中药活性成分质量控制的研究，优化提取分离手段，通过对已知活性成分的深入探究，发现具有潜在开发前景的中药。

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