米非司酮终止妊娠的临床研究进展

裴开颜

（1.国家卫生计生委科学技术研究所，北京 100081；2.北京协和医学院研究生院，北京 100730）

米非司酮是1981年由法国Roussel-Uclaf公司首家生产的19-去甲睾酮衍生物，是一种受体水平的甾体类激素拮抗剂，与孕激素受体的结合力较黄体酮强6～8倍。米非司酮对糖皮质激素受体的亲和力亦较强，而对雌激素受体的亲和力较弱。目前有关米非司酮治疗疾病的研究越来越多且涉及较多病种，如库欣综合征［1-3］、子宫内膜异位症［4］、子宫肌瘤［5-7］、胰岛素抵抗［8］、乳腺癌［9］、子宫内膜癌［10］、慢性中心性浆液性脉络膜视网膜病变［11］、精神病性抑郁［12］以及皮肤老化［13］等，有些研究尚停留在体外实验研究阶段。然而，米非司酮最初是应用于计划生育领域的，即终止早期妊娠，随着研究的深入，也有相当多米非司酮用于终止有医学指征中期妊娠的研究。本文旨在综述米非司酮终止妊娠的临床研究进展。

一、早期妊娠

米非司酮配伍米索前列醇终止49d内早孕的方法已为人们所熟知。2007 年中华医学会计划生育分会编著的《临床技术操作规范·计划生育分册》［14］中规范了米非司酮配伍米索前列醇终止早期妊娠的适应证、禁忌证、接纳程序和用药方法等，其中米非司酮的服用方法分为顿服法（200 mg）和分次服法（总量150mg）两种，且需与米索前列醇配伍应用。该方法现已被多个国家批准和使用，并进行了多项有关其效果和安全性的研究。Larrea等［15］即对872 名妊娠＜7 周的药物流产妇女进行了研究，观察了并发症、不全流产、手术清宫及抗生素使用等方面的情况。结果发现14.6%的调查对象出现了并发症，其中6.8%发生了不全流产；19.0%的妇女需进行流产后治疗，其中10.9%行清宫术，9.3%服用了抗生素。在此基础上，各国学者亦在进行以下三个方面的研究，一是改变用药方案以提高流产成功率及减少副作用；二是改变适应证，用于早早孕及超过49d的早期妊娠；三是评价药物流产可否由对象在家使用，从而节省资源及提高可接受性和私密性。

1.用药方案相关研究：有关用药方案方面的研究近年相对较多，包括药物配伍、用药间隔以及用药途径改变等。

Blum 等［16］进行了一项随机、双盲、对照研究，在突尼斯和越南的两家医院接收了441 名妊娠＜63d的妇女，米非司酮-米索前列醇组妇女第1天口服200mg米非司酮，第2 天给予800μg米索前列醇及安慰剂，单纯米索前列醇组妇女第1天口服安慰剂，第2天给予1 600μg米索前列醇。所有药物均由患者家中自行使用，一周后进行随访。单纯米索前列醇组的流产成功率为78.0%，米非司酮-米索前列醇组为92.9%，提示单独使用较大剂量的米索前列醇亦无法获得与米非司酮和较低剂量米索前列醇配伍相似的效果。Ngoc等［17］研究结果也得出了同样的结论。此外，由于来曲唑是一种非甾体高效选择性和具有可逆性的芳香化酶抑制剂，可以抑制雌激素的生物合成，而对糖皮质激素、盐皮质激素和甲状腺功能没有影响，故Yeung等［18］探讨了10mg来曲唑配伍米索前列醇用于停经＜63d妇女的药物流产效果。结果显示，宫缩发动至流产的时间间隔平均7.5h（4.75～10.75h）。总完全流产率95%。所有妊娠≤49d 和87.5%妊娠50～63d的受试者完全流产。未发现严重的不良事件，＞88%的妇女将来仍愿意选择这种药物流产的配伍方法终止妊娠。

Verma等［19］对服用米非司酮后使用米索前列醇的时间间隔进行了探讨，在一个中心进行了前瞻性随机对照研究，对象为妊娠＜9周的200名妇女并随机分组，给予受试者200mg米非司酮口服，研究组24h后阴道放置米索前列醇400μg，对照组同样剂量同样方法，仅放置时间为服用米非司酮后48h。结果研究组完全流产率94%，对照组95%。流产成功率研究组93.6%，对照组94.3%。两组均发现妊娠＞7周妇女的失败率增加，研究组与对照组分别为26.3%、30.0%。两组副作用发生率差异无统计学意义。提示两种给药时间用于＜9周妊娠的药物流产效果类似，且均较为安全。

Pei等［20］在国内6个研究中心进行了一项随机对照研究，对象为停经＜37d要求药物流产的受试者并随机分组：A 组：第1 天晨空腹服米非司酮50mg，8～12h后再服25mg，第2天按照第l天同法服用，首次服米非司酮后36～48h口服米索前列醇600μg；B组：第1天顿服米非司酮150mg，服药后36～48h舌下含服米索前列醇400μg。共接收575例受试者，A 组完全流产267例（93.4%），失败16例；B 组完全流产262 例（91.0%），失 败26 例，两组比较差异无统计学意义。约＞80%妇女有恶心、呕吐、头晕、乏力、头痛和乳胀等反应，两组副反应比较无显著性差异。服药后两组出血时间分别为（9.08±3.49）d和（9.04±3.43）d，差异无统计学意义。两组受试者满意度调查的有效问卷回收率为97.3%，对 研 究 方 法 的 满 意 率 分 别 为88.1% 和92.0%，差异亦无统计学意义。提示150 mg 米非司酮配伍400μg米索前列醇舌下用药用于早期流产可获得较好的效果，且副反应较少。

2.有关适应证的研究：Bracken 等［21］在乌克兰、格鲁吉亚、印度和突尼斯的6家医院和门诊进行了一项前瞻性对照研究，对象为门诊药物流产的714例妇女，将服药天数增加至月经周期64～70d，给予200mg米非司酮配伍400μg米索前列醇，观察其效果及可接受性。结果57～63d组（94.8%）和64～70d组（91.9%）比较，成功流产率差异无统计学意义。Winikoff等［22］也探讨了应用米非司酮药物流产扩大停经时间的可行性，在这项前瞻性、对照研究中，给予受试者口服200 mg 米非司酮和800μg米索前列醇舌下含服。将无需清宫术确定为完全流产。结果有629 例受试者纳入研究，57～63d组（93.5%）和64～70d组（92.8%）比较，成功流产率差异无统计学意义。此种方法的可接受性很高，绝大多数妇女（57～63d 组：87.4%；64～70d组：88.3%）认为非常满意或满意。双胎妊娠通常不是药物流产的禁忌证，Hayes等［23］对双胎妊娠＜63d妇女的药物流产结局进行了评估，在2 208例受试者中，24例妇女双胎妊娠。单胎与双胎妊娠的药物流产成功率无显著性差异（91%vs.97%），且出血和疼痛两组亦未见显著性差异。

3.有关自我评估的研究：随着药物流产方法的广泛使用，该方法是否可由患者在家中自行使用，从而减少妇女往返医院的次数并增加私密性，提高可接受性也成为研究人员关注的问题。Oppegaard等［24］进行了随机对照研究，对象为停经＜63d的妇女，比较了常规随访和自我评估妊娠结局的效果。研究者根据纳入和排除标准接收了924 例妇女，901例妇女完成随访并纳入分析，其中466 例进行了常规随访，458例进行了自我评估。常规随访组中95%由临床确诊完全流产，自我评估组中94%报告完全流产，且两组需要流产后清宫的比例均为4%，从而得出药物流产后自我评估妊娠结局与常规随访成效相当且可以节省资源。与此类似，Løkeland等［25］评价了在家中进行药物流产的可行性，共观察了1 018例停经63d之内的妇女，顿服200mg米非司酮，36～48h后在家自行服用米索前列醇，通过电话随访流产、出血、疼痛情况及可接受性等。结果完全流产率93.6%，4.9%行手术清宫；68.4%的对象感到中到重度腹痛，经产妇疼痛较轻，74.7%报告中重度出血，95.1%对在家中进行流产感到满意，且医院的距离未对治疗结局产生影响。Swica等［26］也进行了一项多中心临床研究，探讨了药物流产在家中应用的可行性，139（46%）例妇女选择在家中服用米非司酮，其中95%在药物流产以后希望今后仍然在家中服药。提示在家中服用米非司酮对于妇女和服务提供者都是安全的和可接受的，这种做法更灵活且更具私密性。

二、中期妊娠

妊娠中期引产占全世界所有人工流产的10%～15%，但2／3 的严重流产并发症由此引发。药物引产通过使用一种药物或联合使用的药物终止有医学指征的中期妊娠，可能减少并发症。最近10年间，应用药物中期引产的方法有了相当大的改进，并已成为较安全的方法，也越来越容易获得。根据米非司酮终止妊娠的机制，研究人员考虑其同样可用于终止13～27 周的妊娠。法国、英国和瑞典20世纪90 年代中期就已批准使用药物终止中期妊娠［27］。但研究仍在不断进行中，主要围绕包括药物引产在内的不同引产方法的比较、米非司酮和米索前列醇用药间隔最佳时间以及特殊情况，如瘢痕子宫妊娠引产中药物引产的可行性等，以获得提高引产效果和减少副反应的最佳引产方案。

1.不同引产方法的比较：Mei等［28］采用随机对照方法比较了米非司酮配伍利凡诺和单独使用利凡诺终止妊娠16～27周的效果。研究组140例妇女羊膜腔内注射利凡诺100 mg，并于注射后0、12、24h口服米非司酮50 mg；对照组136例妇女仅羊膜腔内注射利凡诺100mg。研究结果提示尽管引产成功率和宫颈扩张率两组无显著性差异，但应用米非司酮后可以明显缩短宫缩启动至流产时间、24h出血量及胎盘残留率，且除恶心外，并未增加其他并发症及副反应的发生率，从而减少患者的痛苦，降低清宫及感染的风险。Ngoc等［29］则比较了应用米非司酮配伍米索前列醇和单纯使用米索前列醇用于终止14～21周妊娠的效果，这项在越南进行的随机、安慰剂对照、双盲研究共接纳260例妇女，结果显示米非司酮预处理组15h内引产成功率约为单纯使用米索前列醇组的2倍，且从宫缩启动至流产时间明显缩短，可接受性更强。Elami-Suzin 等［30］进行了一项随机前瞻性临床试验，受试者为妊娠14～24周的健康妇女，给予口服米非司酮200 mg，36h后随机分组，一组给予缩宫素静脉滴注（最高150mU／min），应用时间最长36h；另一组阴道放置米索前列醇800μg，后每3h口服400μg米索前列醇，最多口服4次。结果米非司酮-米索前列醇组成功率100%，米非司酮-缩宫素组成功率95.8%，差异无统计学意义。前一组从宫缩启动至胚胎排出的时间更短，但副作用也更多。Hou 等［31］也观察了210例孕妇使用两种引产方法的有效性和副作用。受试者为妊娠16～24周妇女，随机分组后，第1组受试者口服200mg米非司酮，36～48h后阴道放置400μg米索前列醇，然后每12h口服米索前列醇400μg，最多口服3次；第2组受试者羊膜腔内注射利凡诺100 mg。结果两组成功引产率分别为96.16%和94.29%，完全流产率分别为68.57%和70.48%，均无显著性差异，但从宫缩启动至流产的间隔时间，药物组显著长于手术组［（50.57±6.80）h vs.（43.02±8.74）h］。

2.不同服药时间的比较：Chaudhuri等［32］进行了一项前瞻性、随机对照研究，探讨了米非司酮和米索前列醇用于中期引产时的时间间隔。98 例受试对象随机分为两组，口服米非司酮200mg，24h（第1组）或48h（第2组）给予米索前列醇800μg，随后每3h给400μg。结果完全流产率两组差异无统计学意义（95.8%vs.93.6%）。宫缩启动至流产时间间隔两组差异亦无统计学意义，但在两组中妊娠＞6周妇女的宫缩启动至流产时间更长。与此类似，Hou等［33］观察比较了应用米非司酮配伍米索前列醇终止13～16周妊娠时两种药物使用不同的时间间隔，及其引产效果的差异。100 例妇女参与了此项前瞻性随机队列研究并随机分为第1 组和第2组，第1组受试者口服200mg米非司酮后1d阴道放置600μg米索前列醇，第2组于第2天放置，继之所有受试者每6h口服400μg米索前列醇，最多服用2次。结果24h引产成功率两组相似（94%vs.100%）。从第1次使用米索前列醇至引产成功的时间两组亦类似。

3.用于瘢痕子宫妊娠的效果：近年剖宫产率在一些国家显著增加，瘢痕子宫的安全流产和引产问题成为学者们关注的焦点。Peng等［34］比较了米非司酮配伍米索前列醇和羊膜腔内注射利凡诺两种方法用于有剖宫产史妇女中期引产的效果及并发症。结果总引产成功率为93.9%。4例患者引产失败，其中1 例接受了钳刮术，其他3 例发生子宫破裂（4.5%）。药物组和手术组的引产成功率分别为85.7%和86.1%，提示两种方法用于有剖宫产史妇女的中期引产都是安全的。吕园园等［35］对比不同中期引产方案在瘢痕子宫患者中的应用效果。将患者随机分为研究组和对照组，研究组用米非司酮配伍利凡诺引产，对照组只用利凡诺引产。结果显示，研究组患者用药后至宫缩启动和分娩的时间短，总产程时间短，引产成功率高，与对照组相比，以上差异均有统计学意义。且研究组患者的出血量亦明显低于对照组；胎盘胎膜残留和软产道损伤方面，研究组手术效果更优，且差异均有统计学意义。此外，研究组患者的疼痛程度亦轻于对照组，提示米非司酮配伍利凡诺引产用于瘢痕子宫中期引产效果明显，且副作用较低。其他多项研究［36-38］亦均获得了相似的结果。中华医学会计划生育分会编著的《临床技术操作规范·计划生育分册》［14］将瘢痕子宫妊娠作为依沙吖啶引产的相对禁忌证，这是由于妊娠中期宫颈不成熟，剖宫产术后的瘢痕组织使宫颈更加难以扩张，强烈的宫缩作用于坚硬的宫颈组织，易发生软产道裂伤，子宫下段瘢痕破裂。米非司酮具有使宫颈组织的胶原纤维发生降解的作用，从而促进宫颈成熟，使宫颈软化并达到扩张宫颈的作用，规律宫缩与宫颈扩张同步进行，解决了瘢痕子宫中期妊娠宫颈不成熟、并发症多、风险大等问题［39］。

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