妊娠与亚临床甲状腺功能减退症

高宏，王蔼明，秦琰，包凤云

（1.内蒙古民族大学临床医学院，通辽 028000；2.内蒙古乌兰浩特市兴安盟人民医院，乌兰浩特 137400；3.中国人民解放军海军总医院，北京 100048）

妊娠期亚临床甲状腺功能减退症（SCH）是指孕妇血清促甲状腺激素（TSH）水平高于妊娠特异的参考值上限，而血清游离甲状腺（FT4）水平在妊娠特异的参考值范围内（不包括非甲状腺原因所致TSH 升高的情况）。妊娠期甲状腺疾病是近十年来内分泌学界和围产医学界研究的热点领域之一，甲状腺激素（TH）是促进人体新陈代谢和生长发育的内分泌激素，有促进钙磷代谢及骨骼生长及提高神经系统的兴奋性的作用。妊娠妇女轻微甲状腺激素的缺乏可能会导致后代神经智力发育障碍［1］。最近一项mata分析显示，3l项类似研究中28项研究支持SCH 增加不良妊娠结局发生的风险［2］，可以造成母体及胎儿的不良结局：早产、妊娠期高血压疾病、新生儿呼吸窘迫综合征等发生率明显增加［3］。本文对妊娠期SCH 对母体及胎儿方面的影响做一综述。

一、流行病学及病因学

1.流行病学：普通人群临床甲状腺功能减退症患病率为0.8%～1.0%，SCH 患病率为4.0%～10.0%［4］。2008年国内流行病学调查在对碘适量地区妊娠4周、8周、12周、16 周及20 周妇女进行甲状腺功能筛查发现SCH 患病率分别为4.59%、6.15%、4.48%、4.53%、5.96%［5］，2011 年 黄 瑞 萍等［6］以孕期和非孕期甲状腺功能正常范围两种标准分别筛查，按孕期标准，妊娠早、中、晚期SCH 患病率分别为2.69%、3.07%、5.11%，而应用非孕期标准孕早期SCH 漏诊率1.79%。因为诊断标准不统一，报道的妊娠期SCH 发病率各不相同，目前SCH发病率为2%～5%［3，7］。

2.病因学：妊娠期下丘脑-垂体-甲状腺轴系统处于特殊的生理时期，胎盘分泌大量激素，母体免疫状态的改变，均影响甲状腺激素的产生及代谢。常见的引发临床甲状腺功能减退症及SCH 的原因是自身免疫性甲状腺炎、碘缺乏、药物治疗，甲状腺手术后、放疗或先天性因素致甲状腺发育异常、合成转运缺陷等。自身免疫性甲状腺炎是碘充足地区临床甲状腺功能减退症和SCH 的主要原因。甲状腺过氧 化 物 酶 抗 体 （thyroidperoxidase antibody，TPOAb）为自身免疫性抗体，近年来作为评价甲状腺功能的特异性指标之一。多因素回归分析显示，TPOAb 阳性者比 TPOAb 阴性者更易发生SCH［5］，TPOAb阳性可能提示存在甲状腺功能损伤。其它原因仍有待于进一步研究。

二、妊娠期母体生理

1.妊娠期母体甲状腺素变化：妊娠期雌激素增加，刺激肝脏甲状腺激素结合球蛋白（TBG）的合成增多及半衰期延长，TBG 从妊娠6～8周增加，一般较基值增加的2～3 倍，持续至妊娠结束。以上TBG 的变化使血清的总甲状腺素水平在整个妊娠期间呈现一种轻度增高的趋势［8］。TBG 增多，FT4被大量结合，为稳定血中FT4水平，甲状腺释放大量T4，故妊娠期总T4升高；同时由于孕早期HCG明显升高，其与TSH 相同的生物学活性，可使FT3、FT4轻度增高，孕晚期降至正常或正常低值。妊娠期由于母体免疫妥协作用，甲状腺自身抗体滴度逐渐下降，妊娠20～30周降至最低，分娩后6个月恢复至妊娠前水平。

2.绒毛膜促性腺激素（HCG）的影响：妊娠初期胎盘分泌HCG 增加，通常在8～10周达到高峰，浓度为30 000～100 000U／L。HCG 与TSH 的化学结构相似，人类TSH 为一种糖蛋白，含210个氨基酸，由α和β两个亚单位组成；α亚单位的基因位于第6号染色体上，由92个氨基酸组成，与HCG 的α亚单位相同。因为HCG 与TSH 在结构上部分相同，HCG 和TSH 在妊娠早期呈现一个镜像的关系，HCG 可以起到TSH 的作用，结合甲状腺受体，刺激甲状腺合成和分泌甲状腺激素，T3、T4 增多后，可使TSH 降低。一般HCG 每增高10 000U／L，TSH 降低0.1mU／L，血清TH 浓度增加0.6mU／L。

3.碘代谢：妊娠期尿碘排泄增加和胎儿甲状腺对碘的需求增加，导致妊娠时碘的需要量增多。母亲严重的碘缺乏可以导致母体及胎儿TH 合成减少，TSH 水平增高，继发母体和胎儿甲状腺肿大，严重碘缺乏增加流产、死产及新生儿生后死亡率。有研究证实碘过量可以引起血清TSH 水平的升高，孕期碘超足量和碘过量可使母体SCH 患病率和低FT4血症增加［9］。孕期碘营养水平与甲状腺功能代谢关系尚需进一步做临床上的相关性研究，且发病机制尚不清楚，亦需进一步研究。

三、SCH 对妊娠妇女的影响

SCH 与不良妊娠结局的关系尚无明确定论，目前持肯定意见者较多。

1.流产、早产、低出生体重儿与胎盘早剥：多个研究显示SCH 早孕妇女流产率增加［10-11］，文献报道TSH 值每增加一倍，流产机率增加60%［12］。有研究证实SCH 孕妇胎盘早剥、早产低出生体重儿的发生率显着升高［13］。TSH 超过10 mU／L 的妊娠妇女，死胎率显着增加［14］。SCH 孕妇中因胎儿窘迫行剖宫产明显升高［15］，有学者认为不育的生育年龄女性中SCH 的患病率可能更高，不育的原因是SCH 患者伴有排卵功能障碍［16］；生殖中心对有复发性流产及行辅助生殖者常规检查甲状腺功能，对预防促排卵的并发症及避免不良妊娠结局的发生十分重要［13］，一旦发现TSH 异常，应当立即补充TH，建议孕前TSH 正常后妊娠。

2.SCH 对妊娠期女性心血管及血糖、血脂代谢影响：SCH 增加心血管疾病的风险目前有争议，研究认为无症状甲状腺自身抗体阳性的SCH 受试者，冠状血管功能受损，应用LT4治疗后改善，说明SCH 增高心血管风险［17］。一项研究在排除糖尿病、高血压和血脂障碍的SCH 患者均行生化和血小板检查，在SCH 人群血清甘油三酯和血小板体积显着升高，这项结果说明SCH 患者激活了血小板活性和增加血小板数量，导致心血管并发症的风险增高［18］。SCH 可能在高血压和心血管方面存在长期影响，研究认为SCH 女性比甲状腺功能正常女性患重度子痫风险高［19-20］。一项来自美国德克萨斯州西南医学中心的研究提示SCH 女性发生妊娠期糖尿病（GDM）、死产风险增加［12］。目前研究支持妊娠SCH 和GDM 有关，GDM 可能随着TSH水平升高而增加发病风险［21-22］。

四、SCH 对胎儿的影响

胎儿甲状腺自妊娠12周起才开始分泌TH，此前胎儿TH 完全依赖于母体提供；至妊娠第20周胎儿甲状腺功能完全建立，合成和分泌足量的TH。因此，妊娠期SCH 可能影响到胎儿。但国内外相关研究结论不一。

Casey［23］研究认为SCH 孕妇分娩时新生儿呼吸窘迫综合征的发生呈双倍的增加；也有研究发现孕妇SCH，TPOAb水平升高可导致后代的神经、心理、智力发育异常［24］。孕早期TH 不足，其子代在视觉注意力及视野移动和敏锐度、基本的运动技能可能会出现异常，而孕晚期TH 不足，子代反应速度和精细运动出现异常，其视觉差异敏感性和视觉空间能力异常的风险增加［25］。如果在妊娠早期得到及时干预，预后不受影响［26］。目前国内外SCH的诊断标准不统一，缺乏对大样本的SCH 妊娠妇女后代的长期随访研究。因此，妊娠妇女SCH 是否对子代的各系统发育有确切的影响，仍需大型、长期、系统的多学科临床研究。

五、妊娠早期是否应进行甲状腺功能筛查

依据2012年中华医学会围产医学及内分泌学会共同制定《妊娠及产后甲状腺疾病诊治指南》，支持国内有条件的医院和妇幼保健部门对妊娠早期妇女开展甲状腺疾病筛查。研究认为采用目标疾病筛查存在30%～80%甲状腺疾病漏诊率，应选择检测血清TSH、FT4、TPOAb，并将筛查时机选择在妊娠8周之前［8，27］。美国妇产科医师学院（American C11ege of 0bstetricians and Gynecologists，ACOG）

不推荐常规筛查，仅建议对有高危因素的孕妇进行筛查，但美国临床内分泌协会推荐在孕前或者妊娠早期应普查TSH。目前观点推荐妊娠早期进行甲状腺功能筛查。若孕妇TPOAb阳性或者TSH 和FT4超出妊娠期参考值范围，该孕妇需在整个妊娠期接受甲状腺功能监测和随访。TPOAb阳性孕妇产后需追踪其甲状腺功能，该抗体对产后甲状腺功能减退有较高的预测价值。孕早期碘缺乏与碘过量均可致妊娠期SCH 发病率增加［10］。由于妊娠期特殊的生理变化，使得碘需求量相应增加，即使轻至中度的碘摄入不足，也可能影响子代的神经系统发育。妊娠期甲状腺炎亦是造成甲状腺功能减退的原因之一，虽然发展成典型症状的甲状腺功能减退症概率较小，但仅仅TPOAb阳性对于妊娠结局和子代的影响也值得关注。妊娠期甲状腺疾病不再是既往观念中的一个少见疾病。妊娠期检查甲状腺功能是必要的，有条件者建议在孕前进行检测。

六、诊断

鉴于妊娠期甲状腺功能的生理性变化，应设定妊娠期特异的甲状腺疾病诊断标准。例如2011年美国甲状腺协会（ATA）颁布的《妊娠期和产后甲状腺疾病处理指南》所推荐的妊娠TSH 参考值，即T1期0.1～2.5mU／L，T2期0.2～3.0mU／L，T3期0.3～3.0mU／L。2012年中华医学会围产医学及内分泌学会共同制定的《妊娠及产后甲状腺疾病诊治指南》中，支持各医院或者地区建立自己的妊娠期参考值，同时推荐了国内4家医院制定的4组妊娠期参考值，可根据本单位试剂选用妊娠期TSH、FT4参考标准。血清TSH、FT4 参考范围的确定是正确诊断和治疗妊娠期甲状腺功能减退症的前提，且如果血清TSH 水平高于10.0 mU／L，无论FT4 水平如何，都可以诊断为临床甲状腺功能减退。

七、SCH 治疗

较多研究支持妊娠期SCH 增加不良妊娠结局的风险。根据SCH 程度、是否伴有甲状腺过氧化物酶抗体（TPOAb）阳性，决定是否应用左旋甲状腺素（L-T4）治疗。TPOAb阳性的SCH，国内指南推荐L-T4 治疗；对于TPOAb 阴性的SCH，既不反对，也不推荐L-T4治疗。

L-T4用法：TSH 大于妊娠特异参考值上限，起始剂量50μg／d；TSH＞8mU／L，起始剂量75μg／d；TSH＞10mU／L，起始剂量100μg／d。治疗目标为控制TSH 达到ATA 指南推荐的不同时期TSH 参考值内。检测频度：妊娠前20周，每4周检测一次甲状腺功能；26～32周应检测一次甲状腺功能。

对于TPOAb阳性、甲状腺功能正常的妊娠妇女，由于没有足够的证据，所以可以治疗，也可以不治疗。但是需要定期检测甲状腺功能，防止其随着妊娠月份的增加而甲状腺功能恶化的可能；检测频度与SCH 患者相同，发现血清TSH 升高时给予治疗。单纯性低T4血症增加不良妊娠结局和后代神经智力发育损害的证据不足，所以不推荐L-T4治疗［28］。

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