人类辅助生殖技术用医疗器械的监管和标准现状

章娜，徐丽明＊，黄国宁，杨昭鹏＊

（1.中国食品药品检定研究院，北京 100050；2.重庆市妇幼保健院，重庆 400013）

人类辅助生殖技术（ART）是指运用医学技术和方法对配子、合子、胚胎进行人工操作，使不育夫妇妊娠的技术，包括人工授精（AI）和体外受精-胚胎移植（IVF-ET）技术及其各种衍生技术。ART 是20世纪70年代兴起的针对不孕不育症患者的诊疗技术。近年来，其相关技术和医疗器械在全球范围内迅速发展并不断完善。ART 作为人类生殖健康服务的重要组成部分，其临床应用广泛，技术普及率高。许多国家通过ART 出生的子代已占年度总出生人口数的1%以上［1］。

ART 实施过程中使用的相关医疗器械主要包括在我国医疗器械监管范围内的ART 中所用到的与配子、合子、胚胎接触的培养液、保存液等液体类产品及相关手术器械等器具耗材类产品和专用设备等。不孕不育症患者在使用ART 相关医疗器械的同时也面临着风险，ART 相关医疗器械安全性不仅影响患者的使用、更重要的是有可能影响患者后代的发育和健康安全。本文就人类ART 用医疗器械的产业发展现状及其监管的法规和标准体系进行综合概述。

一、人类ART 用医疗器械的产业发展现状和趋势

我国不孕不育患者已超过4 000万，不孕症的发病率为7%～10%［2］，其中结婚1 年不孕夫妇为12.5%，结婚2年不孕夫妇为6.6%［3］。相比20多年前，我国育龄人群中不孕不育率仅为3%，中国的不孕不育患者人数正在快速增长。截至2012 年12月31日，全国开展ART 和设置人类精子库的医疗机构（以下简称辅助生殖机构）共有358家［4］，随着各级卫生部门批准的辅助生殖机构数量逐年增加，以及群众经济支付能力的逐步提高，对ART 服务的需求快速增长，全国ART 服务周期由2009年的22万周期增长到2011年的38万周期，并预计未来几年中ART 的服务数量仍将呈较快增长态势［4］。

ART 在近10年来发展迅速，所用到的相关医疗器械市场规模呈现逐年增长的趋势。ART 用相关医疗器械产品主要包括：与配子、合子、胚胎接触的培养液、保存液、冷冻液等液体类产品；相关手术器械如取卵针、显微注射针、胚胎移植导管、培养皿等器具耗材类产品及显微注射显微镜、胚胎培养箱、负压泵等专用设备等。品种多而杂，包括有源和无源及试剂类等医疗器械。国外生产ART 用医疗器械的企业有Vitrolife（瑞典）、William A.COOK（澳大利亚）、Cook（美国）、Wallace（英国）、Prodimed S.A.S（法国）、メディカル（日本）、Labotect（德国）、Genetics（比利时）、ORIGIO a／s（丹麦）等。国内的生产企业有山东威高、深圳桓浩等，主要生产取卵针、胚胎移植导管、卵母细胞采集器等ART 用相关医疗器具和耗材类产品。现在我国市场上使用的各类ART 产品以进口产品为主，国内生产企业刚刚起步，多数产品处于申请注册前检验或申请注册阶段。

关于ART 用医疗器械中无源医疗器械的注册情况，国外如瑞典、澳大利亚、英、法、美、日、德等国都有企业的产品在中国注册，或在我国设有销售点或代理商。截至2014年8月31日，以“精”、“卵”、“胚胎”、“囊胚”、“配子”等关键词搜索国家食品药品监督管理总局的数据库并筛选统计，国产器械有12个器具类产品取得注册证，10个液体类产品取得注册证；进口器械有40个器具类产品取得注册证，25个培养液类产品取得注册证。取得注册证的国产器具类产品主要是作为一类器械批准的精子采样管以及作为二类器械批准的取卵针、卵母细胞采集器和胚胎移植导管类产品；进口器具类产品除涵盖上述产品外，还有作为二类器械批准的体外受精显微操作管和子宫内授精导管取得注册。取得注册证的国产液体类产品多为作为一类器械申报的用于精液标本前处理、分离、洗涤和回收保存精子的液体类产品；而取得注册证的进口液体类产品均为作为三类医疗器械注册的基本涵盖ART 操作各阶段所用到的诸如洗精授精液、卵泡冲洗液、取卵处理液、配子缓冲液、精子梯度分离液、精子显微操作液、卵裂液、囊胚培养液、胚胎移植培养液、胚胎活检液等，还包括了培养用油和器皿冲洗液，但截止到目前为止还未有冷冻保存液体类产品取得注册。

培养液是ART 治疗必不可少的试剂产品。培养液主要维持人类的配子、合子和胚胎在体外从受精、卵裂、囊胚到移植的各个阶段的生长和发育，主要用于配子处理、培养、显微注射、冷冻保存四大环节。目前，ART 培养液类产品大多被国外产品所垄断，国产企业以生产器具类产品为主。一般来说培养液类产品有效期限很短，进口产品要经过运输和各种入境手续等延长了流通周期，价格昂贵。如果国产企业能有安全有效的培养液类产品取得注册，质优价廉，应该是使用者的福音。

其他器具耗材类产品如取精杯培养皿等、有源设备如胚胎实时成像系统（time lapse）等都还未有按照医疗器械在中国取得注册，这类产品如果直接由科学研究转变为临床应用，因未经过临床Ⅰ～Ⅳ的实验论证，可能会给使用者带来安全风险。目前ART 医疗器械使用量非常大，不排除部分是没有医疗器械注册证的产品。按照2014年新修订的《医疗器械监督管理条例》（中华人民共和国国务院令 第650号）［5］特别指出，医疗器械经营企业、使用单位不得经营、使用未依法注册的医疗器械。

医疗器械标准是医疗器械研制、生产、经营、使用和监督管理共同遵守的技术法规［6］。作为监管的技术支撑，是注册检验和技术审评的依据，是生产质量管理体系的合规性和监督处罚的依据；医疗器械标准还与产业发展密切相关，能规范生产、检验等，降低成本，提高效率，而质量差的标准可能限制产业的发展，甚至引起混乱。然而，ART 相关医疗器械领域缺乏相应的国家标准和行业标准来统一规范器械的生产、注册和使用；同时也没有进行风险管理可遵循的技术规范。因此，迫切需要建立和完善ART相关医疗器械产品的标准，以促进相关产业的健康发展，满足注册检验和安全监管的需要，保证ART相关医疗器械的安全使用。

二、人类ART 用医疗器械的法规要求及相关标准

1.美国对ART 用医疗器械的管理：美国食品药品管理局（FDA）最早关注和实施ART 相关医疗器械的安全性评价和监督管理，在美国联邦法规（CFR）的21章中第884部分的G 项［7］明确了人类ART 用医疗器械的分类和定义。在对该类产品的分类管理中，大多数的种类归为Ⅱ类医疗器械进行管理，该项针对不同类别的产品（如器具耗材类、培养液类、相关仪器设备等）均提出了框架性的技术要求（如鼠胚试验、内毒素检测、无菌以及设计性能、生物相容性、标签说明书和临床测试等）。

在美国的法规中，ART 相关医疗器械（Subpart G-Assisted Reproduction Devices）被归在妇产科器械（OBSTETRICAL AND GYNECOLOGICAL DEVICES）中，与计划生育器械（Subpart F-Obstetrical and Gynecological Therapeutic Devices）等其他的器械分开管理。

2.欧盟对ART 用医疗器械的管理：欧盟用医疗器械指令（MDD 93／42／EEC）对无源医疗器械进行管理。2012年欧盟出台了《体外受精和辅助生殖技术产品的合格评价指南》［8］［Guidelines for conformity assessment of In Vitro Fertilisation（IVF）and Assisted Reproduction Technologies（ART）products］。这个指 南涵盖了93／42／EEC 附录IX中与IVF和ART 相关的医疗器械（包括培养液、导管等），从风险管理的角度对ART 相关医疗器械进行管理。指南中强调IVF／ART 产品的风险和危害程度与其产品的设计生产相关；当IVF／ART 产品符合医疗器械的定义时，根据93／42／EEC指令所制定的条例进行分类。至于分类方法，应结合医疗器械监管框架的界限和类别。IVF／ART 产品多归入Ⅱa／Ⅱb类医疗器械或者第三类医疗器械。

欧盟的法规强调，对于医疗器械的负效应评估和可接受的风险／受益比的评估，必须立足于充分的临床前评价和临床数据评价；特别强调了产品上市后的临床跟踪。因为辅助生殖不良事件不一定发生在术后，也许会发生在胎儿出生后乃至更久，所以欧盟强调了医疗器械的警戒和临床评价的可追溯性。

3.澳大利亚对ART 相关医疗器械的管理：澳大利亚政府卫生老年部在2008年针对体外授精所用的液体类产品［In vitro fertilisation（IVF）solu-tions］发布了安全性指导原则和申报注册要求［9］。其中，对风险分析，所有组成成分，特别是对动物或人源成分，甚至使用水都作了特殊要求。对产品的性能检测和每种溶液的特殊质控作了详细规定，要求必须提供鼠胚试验的详细资料；产品稳定性（包括货架寿命、储存条件、保存效果）以及灭菌验证；产品验证（pH、渗透压及测试）、理化测试、内毒素试验、生物安全性试验［生物相容性试验、细胞毒性试验、遗传毒性试验、胚胎／精子毒性评价（鼠胚试验、精子活性试验）］、非临床的有效性研究和临床试验等提出了要求。澳大利亚的管理一方面通过上市前的准入、上市后监管的风险控制手段进行管理，另一方面为企业提供法规上的标准和引导，强调企业是作为产品质量的责任主体。

4.我国对ART 及相关医疗器械的管理：中国的ART 虽然起步较晚，但发展迅速，现今几乎与国际同步。中国的第一例“试管婴儿”由北大张丽珠教授完成。自2001年起我国卫生部相继出台《人类辅助生殖技术管理办法》（中华人民共和国卫生部令第14号，2001）［10］、《人类精子库管理办法》（中华人民共和国卫生部令第15号，2001）［11］，同年5月14日以卫科教发〔2001〕143号发布了《人类辅助生殖技术规范》、《人类精子库基本标准》、《人类精子库技术规范》和《实施人类辅助生殖技术的伦理原则》（以下简称《技术规范、基本标准和伦理原则》）［12］，对促进和规范我国人类ART 和人类精子库技术的发展和应用，保护人民群众健康，特别是保护妇女和后代的健康权益，起到了积极的推动作用。2003 年，卫生部又修订了《人类辅助生殖技术规范》、《人类精子库基本标准和技术规范》、《人类辅助生殖技术和人类精子库伦理原则》（卫科教发〔2003〕176号）［13］、《卫生部人类辅助生殖技术与人类精子库评审、审核和审批管理程序》（卫科教发〔2003〕177 号）［14］，以及国家食品药品监督管理总局关于医疗器械注册申报的指导原则［15］等，进一步规范了ART 的临床应用。

对比技术层面的法律法规的制定、修改和完善，人类ART 用医疗器械相关的国际标准、国家标准和行业标准仍是空白。国际标准化组织（ISO）的290个标准化技术委员会（TC）中还未有专门针对ART 领域的标准化技术委员会，我国现有的23个医疗器械标准化技术委员会（SAC／TC）中也没有涵盖ART 相关医疗器械的标准化技术委员会。23个技委会之中的全国计划生育器械标准化技术委员会（SAC／TC169）对 应 的 国 际 归 口 技 委 会 是ISO／TC157［16］（Non-systemic contraceptives and STI barrier prophylactics），负责全国节育环、计划生育器具等专业领域标准化工作，与ART 不相关。全国外科器械标准化技术委员会（SAC／TC94）对应的国际归口是ISO／TC170［17］（Surgical instruments），负责全国外科器械（手术钳、手术剪、外科手术刀）等专业领域标准化工作。所以，至今ART 相关医疗器械并没有相关技委会归口管理。

目前对人类ART 用医疗器械的注册检验依据主要是由各企业自行制定的标准，标准所规定的术语定义、技术要求、试验方法、试验依据各不相同，无法保证该类产品的安全有效性和统一的上市前准入尺度。人类ART 用医疗器械的安全性不仅影响使用者本人，同时也影响子代的发育和健康安全。鉴于目前ART 用医疗器械领域没有对应的标准化技术委员会，缺乏相应的国家标准和行业标准来统一规范其生产、注册和使用，同时也没有进行风险管理可遵循的技术规范，因此，迫切需要建立和完善人类ART 用医疗器械产品的标准体系，满足注册检验和安全监管的需要，以保证人类ART 用医疗器械的使用安全。

依据GB／T 13016-2009《标准体系表编制原则和要求》规定的编制原则和国家食品药品监督管理总局医疗器械标准管理中心对标准体系规划的要求，中国食品药品检定研究院暂作为该类产品标准化工作的技术归口管理单位，成立了人类体外辅助生殖技术用医疗器械标准化工作专家组，组织全国该技术领域的广大专家、学者和监管机构技术专家，初步拟定了标准体系草案。草拟的标准体系由基础通用标准，辅助生殖器具和辅助生殖培养液及保存液等产品标准，检测与评价方法标准几部分构成。其中基础通用部分包括术语、定义和风险管理；辅助生殖器具、辅助生殖培养液和保存液部分属于产品标准，包括通用技术要求和专用技术要求两部分；检测与评价部分包括指南、规范和方法类标准，本部分主要拟制定ART 用医疗器械专属的标准。该技术领域标准制修订的重点拟先规范此领域的术语和定义，再制定辅助生殖医疗器械专属的检测与评价方法标准，为产品标准中的技术要求和检测方法提供可溯源的标准依据。2012年我国已经完成该标准体系内的“人类辅助生殖技术用医疗器械-术语和定义”行业标准；2013年完成“人类辅助生殖技术用医疗器械-体外鼠胚试验”行业标准；2014年正在制订“人类辅助生殖技术用医疗器械-精子存活试验”标准，将不断填补和完善该标准体系框架。标准体系的整体构成科学合理，专属性强，与其他领域无交叉；有助于引导该领域标准化工作科学有序的发展。

草拟的本技术领域标准体系在我国医疗器械标准体系中与现有的23个标准化技术委员会（含分技术委员会）并列出现。技术领域严格限定为ART用医疗器械，所以与SAC／TC169（计划生育）、SAC／TC94（外科器械）及SAC／TC136（体外诊断试剂）等相关技术领域［18-20］无交叉。本技术领域中培养液／保存液类产品的组成成分中可能涉及药品和生物制品（如：各种氨基酸、白蛋白等），但本技术领域的标准化工作不包括对某一组分的标准化工作，只涉及其含量、组成比例、pH、渗透压、鼠胚细胞毒性试验以及常规的Ⅲ类医疗器械安全性评价项目的技术要求。

三、人类ART 用医疗器械产品的质量控制要求

鉴于目前还未有针对人类ART 用医疗器械产品的指导原则，注册申报可参照国家食品药品监督管理总局医疗器械技术审评中心《无源植入性医疗器械产品注册申报资料指导原则》（食药监办械函〔2009〕519号）［21］的要求提交相关资料；如果产品中含有动物／人源性成分如血清白蛋白、透明质酸钠等，还应按照《动物源性／同种异体医疗器械注册申报资料指导原则》［22］提供有效控制海绵状脑病病毒（TSE）传播以及外源性DNA 污染的相关文件和技术报告以及病毒灭活有效验证等资料。产品注册的型式检验是终产品安全有效的必要保障。以培养液类产品为例，质量控制的指标要求应包括（但不限于）pH、渗透压、黏度（根据产品特性）、细菌内毒素、无菌，产品应无热原，应保证各组成成分与制造商标识的成分及浓度一致，对添加了抗生素及血清或生长因子等成分的产品应增加特征性检测指标要求和检测方法；应按照GB／T 16886进行生物相容性评价，考虑到产品与母体阴道或子宫接触，应进行细胞毒性、皮肤刺激及致敏等试验要求，考虑到产品会与配子、合子或胚胎接触，还应无遗传毒性；大多数产品都需进行体外鼠胚试验进行安全性评价［23］；接触精子的产品要进行精子存活试验进行评价［24］。要保证产品有效期内的稳定性，还需考虑接触液体的包装材料是否会浸提、迁移出有害物质。器具耗材类产品如取卵针和胚胎移植导管还需考虑加工工艺中的小分子有害物质及溶剂的残留等。对于ART专用的设备，应按照GB9706《医用电气设备》系列标准进行评价。相关的精子检测专用试剂主要技术指标应考虑外观、特异性、准确性、重复性、最低检测限等要求以及测试仪器要求等。

四、加强人类ART 用医疗器械安全监管的对策和措施

人类ART 用医疗器械安全监管是一个系统工程，涉及标准体系、认证认可体系、监管体系、检测体系、信息交流体系、法律法规体系、应急反应体系和科技支撑体系等8大体系，需要通过强化政府监督和行业自律等各种手段来加以完善。其中，检验检测是人类ART 用医疗器械安全监管必不可少的手段。目前，我国ART 用医疗器械安全检验检测体系已基本形成，但与国外发达国家相比，我国标准水平、检测技术方面仍然存在一定的差距，现有体系不健全、标准制定不科学、检测手段落后等问题仍然存在。人类ART 用医疗器械标准体系作为器械安全体系的组成部分，也同样存在此类问题。通过对ART 用医疗器械标准的制定，为管理部门对辅助生殖医疗器械产品的科学监管提供技术依据；为生产企业的健康发展和临床规范使用提供统一标准。所以，我们需要继续加强相关标准的基础性研究，加快标准的制修订，尽快形成统一的标准和检测体系。同时，还应该增加对检验检测基础设施和技术设备的投入，逐步规范检验检测行为，以保证此类产品的健康发展，为人类造福。

［1］ 丰有吉，沈铿 主编 .妇产科学［M］.北京：人民卫生出版社，2013.

［2］ 中国人口协会.不孕不育现状调研报告［R］.2012.

［3］ 孟琴琴，张亚黎，任爱国.中国育龄夫妇不孕率系统综述［J］.中华流行病学杂志，2013，34：826-831.

［4］ 中华人民共和国国家卫生和计划生育委员会.经批准开展人类辅助生殖技术和设置人类精子库机构名单［DB／OL］.［2013-05-01］.http：／／www.nhfpc.gov.cn／zhuzhan／sjcx／201303／3702dc9231c546398d99e7eda44f435f.shtml

［5］ 中华人民共和国国务院.院令第650号，医疗器械监督管理条 例［DB／OL］.［2014-03-07］.http：／／www.sda.gov.cn／WS01／CL0784／97814.html

［6］ 原国家食品药品监督管理局.局令第31号，医疗器械标准管理 办 法 （试 行）［DB／OL］ .［2002-01-04］ .http：／／www.sda.gov.cn／WS01／CL0053／24469.html

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［8］ Europeam Commission，Guidelines for conformity assessment of In Vitro Fertilisation（IVF）and Assisted eproduction Technologies（ART）products［DB／OL］.［2012-01-01］.http：／／ec.europa.eu／health／medical-devices／documents／gui delines／index_en.htm.pdf

［9］ Australian Government，Department of health and ageing，Therapeutic Goods Administration，In vitro fertilisation（IVF）solutions［DB／OL］.［2008-09-17］.http：／／www.tga.gov.au.pdf

［10］ 原中华人民共和国卫生部.部令第14号，人类辅助生殖技术管理 办 法［DB／OL］.［2001-02-20］.http：／／www.gov.cn／gongbao／content／2002／content_61906.htm

［11］ 原中华人民共和国卫生部.部令第15号，人类精子库管理办法［DB／OL］.［2001-02-20］.http：／／www.gov.cn／gongbao／content／2002／content_61907.htm

［12］ 原中华人民共和国卫生部.卫科教发［2001］143号，技术规范、基本标准和伦理原则［DB／OL］.［2001-05-14］.http：／／www.nhfpc.gov.cn／zhuzhan／wsbmgz／201304／b2c02b9bf1fc427586fc3905c5c2df87.shtml

［13］ 原中华人民共和国卫生部.卫科教发［2003］176号文，卫生部关于修订人类辅助生殖技术与人类精子库相关技术规范、基本 标 准 和 伦 理 原 则 的 通 知［DB／OL］.［2003-06-27］.http：／／www.nhfpc.gov.cn／zhuzhan／wsbmgz／201304／b2c02b9bf1fc427586fc3905c5c2df87.shtml

［14］ 原中华人民共和国卫生部.卫科教发〔2003〕177号，卫生部人类辅助生殖技术与人类精子库评审、审核和审批管理程序［DB／OL］.［2003-06-27］.http：／／www.nhfpc.gov.cn

［15］ 食品药品监督管理总局.食药监办械函［2009］519号，关于印发无源植入性和动物源性医疗器械注册申报资料指导原则的通知［DB／OL］.［2009-12-30］.http：／／www.cmde.org.cn／CL0055／1198.html

［16］ ISO／TC 157 Non-systemic contraceptives and STI barrier prophylactics［S］.http：／／www.iso.org／iso／home／store／catalogue_tc／catalogue_tc_browse.htm？commid＝53290

［17］ ISO／TC 170-Surgical instruments［S］.http：／／www.iso.org／iso／home／store／catalogue_tc／catalogue_tc_browse.htm？commid＝53648

［18］ ISO／TC 169［S］.http：／／www.iso.org／iso／home／store／catalogue_tc／catalogue_tc_browse.htm？commid＝52435

［19］ ISO／TC 94 ［S］ .http：／／www.iso.org／iso／home／store／catalogue_tc／catalogue_tc_browse.htm？commid＝52339

［20］ ISO／TC 136［S］.http：／／www.iso.org／iso／home／store／catalogue_tc／catalogue_tc_browse.htm？commid＝52448

［21］ 食品药品监督管理总局.无源植入性医疗器械货架寿命申报资料指导原则［DB／OL］.http：／／www.sda.gov.cn／WS01／CL0274／60445.html

［22］ 食品药品监督管理总局.动物源性／同种异体医疗器械注册申报 资 料 指 导 原 则［DB／OL］.http：／／wenku.baidu.com／link？url＝J3RDr-Q_-jD-7RJk9sSAAGbZz5MYiJtI-cCdTO yLwUZjX2FvgsXEZ67zDU-D3E2e0YFzFY-xFk4TAeq6b4U 2J7c5Fvvr_nnk878FZR8-VQa

［23］ 黄国宁，孙海翔.体外受精-胚胎移植实验室技术［M］.北京：人民卫生出版社，2012.

［24］ 中华医学会 编著.临床诊疗指南 辅助生殖技术与精子库分册［M］.北京：人民卫生出版社，2009.