加强产学研与用的融合推进虫草素技术创新与产业化——上海国宝企业发展中心

加强产学研与用的融合推进虫草素技术创新与产业化
——上海国宝企业发展中心

背景介绍

上海国宝企业发展中心是以现代生物工程产业为导向的高科技企业，成功地研制和开发了多项具有自主知识产权的高科技产品。人工培育的北冬虫夏草子实体工厂化生产及虫草素、虫草多糖的综合开发是国宝企业重点成果之一。上海国宝企业发展中心位于浦东张江高科技园区，目前已拥有国宝生物工程研究所、张江研发中心、海外专家工作站、上海浦东实验工厂、江西国宝实业有限公司等多个研究机构和下属公司。

国宝企业所从事的虫草产业化项目已正式列入国家科技部“十一五”、“十二五”863重大项目；被国家科技部评为科技兴贸重大攻关项目；国家发展改革委员会评为高科技产业化重大推进项目。2012年，以国宝企业为理事长单位，成立了“中国虫草素产学研合作战略联盟”。所生产的产品国宝牌北冬虫夏草味甘鲜，清香，无腥味。其理化指标经国际公证行（SGS）、国家食品质量监督检验中心（上海）、上海市疾病预防控制中心、中科院药物研究所、中科院生化所等部门检测证实其虫草素、虫草多糖、腺苷及超氧化物岐化酶（SOD）等含量均高于天然虫草。其有效成分，如虫草素、虫草多糖等远胜于国内外同类产品，荣获国家级新产品、“星火杯”创造发明竞赛优秀产品金奖等多项殊荣。

战略发展

虫草作为珍稀名贵滋补中药材，与人参、鹿茸并称为我国中药“三大宝”。虫草种类很多，公认具有药用保健价值的仅有冬虫夏草和北冬虫夏草。虫草素是野生冬虫夏草和北冬虫夏草中所特有的活性物质，全球迄今尚无工业化人工合成的记载与报导。自1951年，世界上首次报道国外从我国的北冬虫夏草中分离出核苷类抗生素，并正式命名为“虫草素”（Cordycepin）后，各发达国家都非常重视对虫草素药理作用的研究与开发。科技查新显示：1997年美国国家癌症研究院（NCI）已把虫草素引入18种抗癌新药进行开发研究；2000年NCI研究人员和美国波士顿大学医学院教授共同研究证实虫草素对治疗白血病有很好的疗效，经美国食品药品监督管理局（FDA）批准，目前已进入临床Ⅱ期实验。将虫草素作为新型广谱抗生素或生物药物素进行开发和应用研究，必将成为全球生物医药产业未来发展的竞争焦点。

然而，虫草素当下研发所面临的问题却是世界性的：在虫草素领域尚无广泛认可的统一标准；人工培育途径获得的虫草素含量普遍太低；工业化制备高纯度虫草素缺乏关键技术、生产工艺和生产装备的突破；对虫草素的药学、药理、毒理及安全性评价缺乏系统、完整的研究。目前除美国以外，尚未有其他国家正式将虫草素列为新药研究。美国SIGMA公司的虫草素标准品标价不断上扬，每克已达7.2万元人民币。很多科研院所由于缺乏高纯度的虫草素来源，致使课题无法开启进行。

我国虫草素的未来发展之路取决于科技创新及产业化开发。需要解决高纯度虫草素工厂化制备的关键技术和临床前系统研究；需要进行高层次、高水平的国内外交流合作；需要在法律、政策方面对虫草素的核心技术进行刚性保护。只有这样，一个新的虫草素产业及其产业群体才会崛起在神州大地，攀登世界之巅。

由上海国宝企业发展中心牵头，联合北京大学、清华大学等从事虫草素领域研究、开发、应用的企业、院校、科研机构，共同发起组建了虫草素技术创新、产业推进的战略联盟。（魏江春院士和赵国屏院士为联盟成立揭牌）

创新成果

（一）一个关键突破

在虫草产业化过程中，国宝企业组建了符合GMP标准的研发中心，设立了组培、营养、提取、工艺、检测等功能实验室。作为课题牵头单位，国宝企业在实施国家“十一五”863计划“北冬虫夏草人工替代品规模化生产关键技术”的项目过程中，解决了菌种筛选、优化、复壮和保存；培养基、营养液的配伍与优化；光照、湿度和温度控制；工厂化人工培育北冬虫夏草子实体的生产工艺规程、生产工艺装备、生产操作方法、产品质量标准和检测方法等一系列重大关键技术问题。北冬虫夏草的人工培育得以从传统的农业手工作坊式迈入现代化的工业生产时代；建立了完全自主知识产权的可复制、可扩展的北冬虫夏草工厂模版；为充分市场化、产业化打下了坚实的基础。

（二）两大重要发现

上海国宝企业发展中心在实施“北冬虫夏草人工替代品规模化生产关键技术”的项目过程中，取得了两项重要研究发现：

1.虫草75%左右的最有效活性成分在虫草子实体（草）里；而子实体仅占整个虫草（或蛹虫草）重量的20%左右；虫草生长的生物学表明，虫或蛹仅仅是供应虫草子实体生长的营养载体；因此，研究表明传统方法仅以虫的个头大小来确定虫草价格是不够科学的。

2.根据国家药典有关野生虫草质量的标准检测工具与方法，上海国宝企业发展中心对几十种菌菇类腺苷含量进行比对分析，研究发现所有菌类都富含腺苷，而野生虫草所特有的活性物质“虫草素”，只存在于天然虫草或北冬虫夏草（蛹虫草）和工厂化培育的北冬虫夏草中。因此，国家药典标准有待升级和完善：仅以腺苷一项指标不足以代表虫草质量的真伪优劣，而以“虫草素”作为主要质量标准，才具有代表性、唯一性和不可替代性。

（三）三大技术成果

1.在“十一五”、“十二五”两个863计划研究期间，国宝企业获得6项国家发明专利和9项实用新型专利授权，在国内外核心期刊发表研究论文近30篇。在虫草素研发领域的应用数据积累居国内领先地位。

2.一系列的现代分析仪器检测数据表明，工厂化培育的北冬虫夏草质量稳定、生物转化率高，虫草素含量稳定地保持在1.2%以上，虫草多糖保持在12.5%以上，在国内居于领先地位。经建立的质谱图和指纹图谱表明，国宝北冬虫夏草与野生冬虫夏草相似度极高，在技术层面基本已实现了野生资源的替代。

3.国宝企业提取纯化的虫草素经SGS、美国国家卫生基金会（NSF）等权威第三方机构检测，纯度大于98.8%以上，明显高于美国SIGMA公司标准样品。经毒理学最大耐受量实验测试，表明国宝虫草素无明显毒性反应。在原料与技术上为研发和生产一类新药提供了可靠的保证。

产学研合作

（一）首创虫草素联盟

2012年5月19日，上海国宝企业发展中心联合北京大学生命科学院、清华大学医学院等单位，在上海张江高科技园区发起成立了中国虫草素产学研合作战略联盟（以下简称联盟）。联盟是由我国从事虫草素领域研究、开发、应用的企业、院校和科研机构组成的合作组织，是我国首个旨在推进虫草素技术创新与产业化的战略联盟。

联盟成立三年多来，在政府相关政策和“国家中长期科学和技术发展规划纲要”的导引下，在国家科技主管部门的业务指导和监督管理下，一直以虫草素的研发、生产和经营企业为主体，致力搭建跨行业的产学研技术创新平台，整合联盟单位的优质资源，融合行业的技术研发创新要素，组织瓶颈技术创新攻关，加快对世界先进水平的赶超，加快标准与专利建设，加快跨行业的新品开发，实行研究成果转化、推广与共享。

研究课题 研究成果虫草活力素制剂抗肿瘤的药效学研究虫草素制剂不仅具有直接抑制肿瘤生长，杀灭肿瘤细胞作用，而且还具有扶正、减毒、增效等功效作用虫草素对哮喘、气道炎症和肺纤维化有明确抑制作用和抗炎作用。为呼吸道疾患的防治领域展示了功效明显且无毒副作用的效果虫草素制剂抗白血病作用的研究虫草素对慢性支气管哮喘和慢性气道炎症及抗肺纤维化的研究虫草素不同于现行主流抗白血病药物的单一性，除可以直接抑制白血病，还具有扶正、减毒等功效。初步证实虫草素能诱导多种白血病细胞凋亡和分化，可用于白血病的治疗虫草素对结肠癌细胞体外增殖、迁移能力的影响研究虫草素能有效抑制结肠癌细胞株的增殖、并有诱导肿瘤细胞凋亡和抗迁移的作用虫草素对多种胰腺癌细胞抑制作用的研究虫草素具有明显抑制胰腺癌细胞株增殖的作用，显示出良好的抗胰腺癌细胞效应北冬虫夏草和虫草素治疗肺癌的疗效和机制研究北冬虫夏草和虫草素具有明显抑制肺腺癌细胞增殖及诱导细胞凋亡作用，对肺腺癌细胞株在提高化疗敏感性方面有明显的减毒增效作用

（二）积极拓展科研合作

在承担国家“863计划”课题的过程中，国宝企业不仅注重对北冬虫夏草工厂化培育关键技术的研发突破，同时十分注重北冬虫夏草与虫草素制剂的药理与药效学研究，为真正意义上实现野生资源的替代积极创造条件。为此，国宝企业采取产学研相结合的方式，针对严重危害广大人民健康的十大疾患，同上海医药工业研究院、复旦大学、上海交通大学、上海中医药大学等单位展开了十几项临床前药效学研究课题。研究结果展示了虫草素广阔的产业化前景。

（三）坚持科创惠民

作为一家从创立伊始就热心社会公益事业的公司，国宝企业始终怀有为民服务情怀。除了进行虫草素前沿领域的药理药效研究之外，国宝公司还以工厂化培育的北冬虫夏草子实体作为基础原料，不断开发中低价位的市场新品，满足普通百姓日益增长的健康需求，例如：同江苏隆力奇生物科技股份有限公司合作开发虫草胶囊，逐步开拓全国市场，创造了数亿元人民币的市场价值；与上海立丰食品有限公司合作开发了虫草老鸭汤速食装食疗产品；同江西革命老区宜春市合作，共同开发虫草系列保健茶；同中医药大学和化妆品公司合作，共同开发虫草系列美容产品等。

同时，国宝企业以党建联建的方式深入社区，与癌症康复俱乐部、癌友沙龙的成员交朋友，送温暖。患者们主动提供的产品服用感受为虫草素科研提供了第一手的直观数据。这一系列的举动，在中国虫草素产业的初创期，走出了一条具有特色鲜明的合作之路。

（四）重视人才培养

中国虫草素产学研合作战略联盟已建立起先进的人才管理机制，实现盟员单位科技人才的联合聘任、人才培养和人才交流。通过对联盟内资源的集中整合调动，将建立虫草素工程中心并发展成为培养高层次生物医药科技创新人才高地和吸引留学和海外人才的重要基地。同时，诸如成果转化奖励基金等相应奖励机制将一并建立以激励科研人员的持续创新力。

未来展望

中国科学院院士，著名微生物学家魏江春先生对虫草素产业曾提出过以下的期许：“对于人类生命过程，在医药界至少有两个里程碑，极大地促进了人类平均寿命提高。第一座里程碑是牛痘疫苗的发明，它把人类的平均寿命从20岁提高到了40岁；第二座里程碑是20世纪20年代到30年代青霉素的发现，它是从真菌中发现的第一个抗生素，它的发现把人类的平均寿命从40岁提高到了60岁。可以预测：延长人类寿命的第三座里程碑可能就要归结到真菌产业。中国虫草素产学研合作战略联盟的成立预示着真菌活性物质产业在人类健康领域的一个很好开端。”

最近屠呦呦教授以及其主导开发的青蒿素获得国际社会的广泛认可，这预示着走化合药之路以外，另一条走自然物提取药的康庄大道即将呈现在世人眼前。国宝企业将用满腔热忱拥抱新的历史机遇，充分利用国内外的创新环境，为人类健康事业提供全新的药物来源。