甲状腺相关眼病的发病机制及危险因素研究进展

吴娜，孙丰源(天津市第一中心医院，天津 300192)

甲状腺相关眼病的发病机制及危险因素研究进展

吴娜，孙丰源(天津市第一中心医院，天津 300192)

摘要：甲状腺相关眼病(TAO)是一种器官特异性自身免疫性疾病，是细胞免疫和体液免疫共同作用的结果。成纤维细胞和细胞因子在TAO发生、发展和转归中起重要作用。TAO的易感性由遗传、环境和内在因子共同决定，经感染、刺激等因素诱发免疫功能紊乱，这些因素共同通过甲状腺自身抗原作用于T细胞、B细胞等免疫细胞导致自身免疫疾病发生。老年、男性、吸烟以及甲状腺功能异常已被确认是TAO发病主要危险因素。患者接受放射碘治疗对TAO病程发展和恶化有促进作用。

关键词：甲状腺相关眼病；成纤维细胞；细胞因子；放射性药物

甲状腺相关眼病(TAO)是一种累及眼外肌、眼眶脂肪和眼结缔组织的自身免疫性疾病，为细胞免疫和体液免疫在遗传因素、环境因素共同作用下导致免疫功能紊乱的结果。TAO是引起成人眼球突出的最常见原因，严重者可导致暴露性角膜炎、容貌受损、压迫性视神经病变、视力下降，甚至造成失明。近些年来，随着各学科的研究方法的更新和新技术的应用，临床上对TAO有了新的认识。现就TAO的发病机制及危险因素研究进展综述如下。

1发病机制

TAO是一种器官特异性自身免疫性疾病，虽然往往伴有甲状腺功能亢进，但也可发生在原发性甲状腺功能减退、桥本甲状腺炎及甲状腺功能正常的人群。长期以来众多学者对TAO进行大量研究，特别是发病机制的深入探讨，积累了大量资料。近年来随着免疫组织化学、分子生物学和遗传学的迅速发展，研究方法和手段的更新，对TAO的发病机制研究有了新的进展[1,2]。

1.1免疫机制TAO是一种器官特异性自身免疫性疾病，是细胞免疫和体液免疫共同作用的结果，而且以细胞免疫为主。目前多数学者倾向于甲状腺和眼的抗原的交叉免疫反应，甲状腺功能亢进和眼病是同一疾病累及两个不同的特异器官。近年研究[3]发现，胰岛素样生长因子1受体(IGF-1R)和促甲状腺激素受体(TSHR)在TAO的发病机制中起到重要作用。IGF-1R是一种异四聚体蛋白，广泛表达于多种细胞表面，属于酪氨酸激酶受体，参与细胞的增殖与代谢，主要参与信号传递。Tsui等[4]发现，TAO患者眼眶成纤维细胞表面IGF-1R的表达是对照组的3倍。眼眶局部炎症反应是造成眼眶成纤维细胞表面IGF-1R高表达的主要原因。TSHR是目前被认为是首选的甲状腺—眼眶共同抗原，而TSHR抗体水平与TAO的活动性和严重程度直接相关，越高则预后越差[5]。甲状腺细胞上的TSHR可以结合重组促甲状腺素(TSH)而激活ERK通路，也可被IGF-1R单克隆抗体阻断此反应[4]。由此推测，TSHR与IGF-1R在体内甲状腺及眼眶组织中可能形成一个功能复合体。TSHR与IGF-1R共同局限于甲状腺和眼眶成纤维细胞的外层和内层细胞膜，提高了两种受体之间功能互动的可能性。

1.2眼眶成纤维细胞近年来，成纤维细胞在TAO发病机制中的作用已成为焦点，TAO的特征是增加脂肪形成和透明质酸生成成纤维细胞。而促甲状腺抗体针对这些细胞的TSHR刺激或增强这些细胞过程。Sisson等最早阐明TAO患者中淋巴细胞及其产物对眶组织中成纤维细胞的刺激作用，主要细胞因子包括γ-干扰素、转移生长因子β、淋巴细胞毒素、成纤维细胞刺激因子等。成纤维细胞能产生糖胺聚糖，具有较强的吸水性，在炎症反应过程中，可引起组织间隙水肿，增加眶组织的体积，是造成临床表现最直接的原因。

1.3细胞因子细胞因子在TAO发生、发展和转归中起重要作用，淋巴细胞已被证实参与了TAO自身免疫反应过程。Weetman等[6]发现，TAO患者球后组织中眶单核细胞的浸润可使局部细胞因子增多。Prummel等[7]报道，TAO患者血清可溶性白细胞介素-2受体水平升高，提示T淋巴细胞被激活并参与该病的发病。Carli等认为，TAO患者球后组织浸润中以特异性细胞毒T细胞为主，这种T细胞分泌的细胞因子如IL-2、IFN-γ、TNF-α等，这些细胞因子在TAO患者组织改变和纤维化过程起重要作用[8]。它们是由活化的T细胞、巨噬细胞、B细胞和眼眶成纤维细胞产生。在对TAO患者眼外肌和眼眶结缔组织的原位研究中都表明TNF在TAO自身免疫性炎症中发挥重要作用。Hiromatsu等发现，TAO患者眼外肌的肿胀程度与TNF-α mRNA的表达呈正相关。因此，某一种或多种因子或酶类基因表达异常是TAO发生的重要环节。

2危险因素

从流行病学角度，TAO存在群体易感性的差异，疾病发生的易感性和严重性可能与基因和环境因素有关。一般认为，TAO的易感性由遗传、环境和内在因子共同决定，经感染、刺激等因素诱发免疫功能紊乱，这些因素共同通过甲状腺自身抗原作用于T细胞、B细胞等免疫细胞导致自身免疫疾病发生，为一种常见多基因病。吸烟、甲状腺功能障碍以及放射性碘治疗是已知的可预防的危险因素，尤其吸烟被认为是最重要的危险因素[9,10]。

2.1遗传众多研究认为，TAO与遗传有关，同时也是一种极其复杂的自身免疫性疾病。可源于原发性甲状腺增生，也可因精神创伤、感染或脑垂体病变TSH分泌过多而发病[11]。近年研究发现，TAO是一种器官特异性、多因素、多基因遗传病，其发生与遗传因素有关。到目前为止，在TAO中发生异常表达的基因有很多种，不同种族易感基因有所不同，同一家系中也有多种基因参与其发病机制。近年来，对于TAO易感基因的研究正迅速向广度发展，细胞因子相关基因被证实。研究主要集中在细胞因子相关基因、人类白细胞DR抗原基因、尿苷二磷酸葡萄糖脱氢酶基因、肿瘤坏死因子β和各种免疫球蛋白重链相关基因。研究表明，多种CK参与了TAO的发生及发展，与TAO遗传易感性有关。总之，每个TAO患者个体的特定表达的遗传基础是由多个易感基因与非遗传因子的复杂组合形成的。对TAO患者眼外肌和眼眶结缔组织的原位研究发现，TNF在TAO自身免疫性炎症中发挥作用。TSHR是一种特异性自身抗原，由TSHR基因编码而来，表达在甲状腺滤泡细胞表面，结合TSH，调节甲状腺的增殖分化与TSH的释放。研究[12]发现，TAO患者易感性的基因翻译和转录的遗传机制，可能与TSHR的变异有关，引起机体对TSHR的自身免疫反应。目前，对于TSHR基因多态性与TAO发病关联方面的大量研究表明TSHR基因为TAO的易感基因，但TSHR基因增加TAO患病风险的具体机制尚未明确阐明，需要进一步遗传学和功能研究，已明确TSHR的遗传变异，为TAO的发病机制提供客观依据。

2.2吸烟研究发现，老年、男性、吸烟以及甲状腺功能异常已被确认是严重TAO的主要危险因素。我们以往研究[13,14]证实，吸烟是TAO中严重视神经病变患者中最大的危险因素。又有研究[15]表明，吸烟能加速人眼眶成纤维细胞脂肪的合成，是TAO病程及严重程度的不利因素。缺氧诱发人体成纤维细胞的脂肪形成，吸烟导致其进一步恶化[16]。吸烟对甲状腺的影响是多方面的，增加了TAO的严重程度。吸烟的影响主要与尼古丁的药理作用及硫氰酸等毒素有关，同时被动吸烟对儿童造成的影响，对胎儿的影响也显现出来[17]。

2.3放射碘治疗研究[18,19]表明，患者接受放射碘治疗对TAO病程发展和恶化有促进作用。研究发现，TSHR是一个甲状腺功能的主要监管机构，是关键抗原在一些病理条件包括甲状腺机能亢进、甲状腺功能减退、甲状腺肿瘤作用的结果。各种有效的治疗策略是目前很多如抗甲状腺药物或放射性碘治疗，但它们并不是没有不良反应[20]。Misaki认为，甲状腺机能亢进患者使用I131放射碘治疗有潜在的风险。TAO患者实施I131治疗后需密切随访排除他们的眼部疾病的加重。放射碘疗法治疗严重的年轻患者在美国普遍应用，但是在欧洲儿科学使用仍有争议。放射性碘治疗似乎可以诱导血清中TRAb的浓度大幅度增加，从而加剧TAO的发展。

综上所述，TAO是遗传因素和环境因素作用的结果。尽管经过大量的研究，TAO的确切病因尚未明确，相信随着对TAO的不断深入研究，终能攻克这一临床难题，为TAO的治疗提供新的思路。

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(收稿日期:2014-12-03)

通信作者：孙丰源

基金项目：天津市卫生局科技基金资助项目(2013KY10)。

中图分类号：S853.56

文献标志码：A

文章编号：1002-266X(2015)11-0095-03

doi：10.3969/j.issn.1002-266X.2015.11.039