帕金森病轻度认知功能障碍的研究进展

马腾云，韩顺昌，冯娟

（中国医科大学附属盛京医院，沈阳 110004）

认知功能损害是最常见和最重要的帕金森病非运动症状之一，并且严重影响患者的功能独立性和生活质量［1］。近年来，帕金森病轻度认知功能障碍（PD-MCI）成为研究的焦点［2］，轻度认知功能障碍是指对日常生活功能影响很小且没有发展为痴呆的认知功能障碍，且认知功能损害不能简单归因于老化［3］。本文就PD-MCI的研究进展作一综述。

1 流行病学

在确诊帕金森病后的3～5 a，不同程度的认知功能障碍很常见，由于所采用研究方法、研究人群及诊断标准等的不同，不同的研究结果显示帕金森病患者中 20% ～ 57% 存在 PD-MCI［4］。Broeders 等［5］对123例帕金森病患者的随访研究发现，35%的患者在研究开始时诊断为PD-MCI，3 a后53%的患者存在PD-MCI，5 a后50%患者存在PD-MCI，其中20例发展为帕金森病痴呆（PDD）。Aarsland等研究显示，25.8%的PD患者有PD-MCI，其中记忆力损害占13.3%，视空间能力损害占11%，注意力/执行能力损害占10.1%，PD-MCI发生的相关因素有老龄（评估时年龄及发病年龄）、男性、抑郁、运动症状的严重程度和疾病的进展阶段［6］。一项关于长病程（≥10 a）PD患者的认知功能下降的研究［7］显示，31个月后21.7%认知功能正常的PD患者发展为PDMCI且伴随着注意力、执行功能和记忆力的下降，42.3%的PD-MCI患者发展为PDD且伴随着视空间能力、注意力和执行功能的恶化。可见，PD-MCI在PD患者中很常见且有发展为PDD的风险，如何预测PDD的发生并对其采取相应的干预措施成为今后研究的重点。

2 发病机制及病理学特点

2.1 发病机制 PD-MCI的发病机制目前尚未明确，但有越来越多的研究显示不同神经递质的改变可能是导致PD认知功能下降的机制。有研究［8］发现，纹状体多巴胺去神经支配及岛叶的D2受体缺失可导致PD-MCI尤其是执行功能下。另一研究［9］显示，早期PD患者中，黑质纹状体多巴胺能不足与执行功能受损相关，而与记忆力、视空间能力受损无关。PD患者的视空间能力的损伤可能是由空间转换程序的损伤造成的，而这些程序是由联系基底节、前额皮质、辅助运动区和顶叶皮质的多巴胺通路所介导的［10］。丘脑、中脑、颞叶皮层、海马和小脑等部位的乙酰胆碱受体的减少与PD-MCI的认知损害严重程度相关［11］。

2.2 病理学特点 目前关于PD-MCI的病理学研究较少，其病理改变的类型存在异质性，包括路易小体、Alzheimer样的病理改变及脑血管病样病理改变等［12］。Braak 等［13］研究发现，PD 患者路易小体的病理改变进程是按照一定的顺序进行的，从脑桥和脑干经过前脑和边缘系统，最后是新皮质，这些阶段性的进展可能是伴随着认知功能下降出现的。

3 临床表现

3.1 PD-MCI亚型 PD-MCI的临床表现多种多样，可出现多个认知域的损害。按受损认知领域的不同，PD-MCI分为以下2种亚型:①单域PD-MCI，即单一认知域（指明受损的认知域）两项测验异常，而其他认知域未受损;②多域PD-MCI，两个及两个以上认知域（指明受损认知域）中至少有一项测验异常［3］。PD-MCI存在异质性，这是与 Alzheimer病所不同的，其主要为额叶皮质下的注意力—执行区域受累，也可有视空间能力和记忆力的受损［14］。但总体而言，非遗忘性单域受损（例如任何单一非记忆域）是PD-MCI中最为普遍的亚型［2］。

3.2 PD-MCI运动症状特点 运动症状是PD最重要的临床症状，明确PD-MCI的运动症状特点有助于对PD-MCI的早期识别及监测。但目前国内外关于PD-MCI及其与PD运动症状关系的研究相对较少，关于两者之间的关系，目前尚未达成一致意见。国外有研究显示，帕金森病的首发运动症状与其认知功能评分有相关性，以姿势步态异常为首发症状者其全面认知功能评分显著低于以震颤为首发症状者，但表示疾病严重程度的H＆Y分级与认知功能障碍的程度无关［15］。另一研究［16］结果显示，PDMCI患者的姿势稳定性及步态异常评分均高于认知功能正常的PD患者。姿势稳定性及步态异常为主的症状可能与PD认知功能障碍的发生存在相关性。

4 影像学表现

4.1 正电子发射断层成像 有研究显示，与认知功能正常的PD患者相比，多域PD-MCI患者的额叶前部与顶叶的代谢降低，而脑干与小脑的代谢增高，而单域PD-MCI患者上述部位的代谢率介于两者之间［17］。

4.2 核磁共振成像 一项关于认知功能损伤的PD患者的灰质体积改变的研究结果显示，与非痴呆的PD患者相比，PDD患者的海马、颞叶及额顶部灰质体积减小，脑干及小脑的灰质体积增加，这些改变与视空间功能缺损及语言流畅性相关，但PD-MCI患者与认知功能正常的PD患者之间并未发现灰质改变体积的差异［18］。但也有研究［19］显示，与认知功能正常的PD患者相比，PD-MCI患者有海马的萎缩，并且不同于认知功能正常的PD患者，PD-MCI患者的脑萎缩模式与PDD患者类似，以海马、前额叶皮层、枕叶的灰质和白质及顶叶的白质萎缩为特点。另外一项研究［20］显示，PD的认知功能下降可能与白质纤维束的微结构改变有关，而使用弥散张量成像发现这种改变可能成为早期识别PD认知功能下降的神经影像学方法。

5 诊断

2012年国际运动障碍协会（MDS）制定了PDMCI的诊断标准。①纳入标准:根据英国脑库标准确诊PD，患者主诉或被观察者发现在PD的基础上出现认知功能的下降，经神经心理学测试证实有认知损害的证据，认知损害尚不足以影响功能独立性;②排除标准:根据MDS诊断标准诊断为PDD，存在认知损害的其他原发性病因，PD相关的其他症状可以显著影响认知功能测试。该诊断标准包括2级，Ⅰ级标准为简略评价，要求适用于PD的全面认知功能评价量表存在异常或至少2组有限的神经心理学量表存在异常;Ⅱ级标准为综合评价，应采用正规全面的神经心理学测验，包含PD-MCI相关的5个认知领域，且每个领域至少包含两项测验，必须存在两项测验异常（低于正常标准的1～2个标准差），即单一认知领域中的两项异常，或不同认知领域中的两项异常，Ⅱ级标准可均等地评估所有认知域，提高敏感度和确信度，且可进行PD-MCI亚型的分类［3］。

6 治疗

6.1 药物治疗 如前所述，PD-MCI的发病机制可能涉及多种神经递质的参与，这些机制也为针对PD-MCI的药物治疗提供了理论依据。研究显示，胆碱酯酶抑制剂可显著减缓MMSE评分的下降速度，对治疗PD患者的认知功能损害有效;而美金刚却无该效果，但两者对PD患者的整体临床表现都有改善［21］。一项大型的随机对照试验结果显示，与安慰剂相比，胆碱酯酶抑制药利凡斯的明（属第二代中枢胆碱酯酶抑制药，对大脑皮层和海马的胆碱酯酶有选择性抑制作用）可显著提高PDD整体认知功能和临床表现［22］，利凡斯的明也是目前惟一被证实治疗PDD有效的药物［23］。这些治疗是否能延缓PD-MCI进展为PDD是今后研究的关键问题。

6.2 非药物疗法 改善认知功能的非药物疗法有认知训练、运动、重复经颅磁刺激和经颅直流电刺激等，但这些干预措施是否可用于PD-MCI的治疗及其治疗效果尚需大规模的临床试验进一步验证［24］。已有越来越多的证据表明，适当的运动不仅可以改善PD患者的运动症状，对认知功能的改善也是有效的，尤其是执行功能，应该推荐运动作为日常管理和神经康复的一部分［25］。

综上所述，PD-MCI在疾病早期甚至开始应用多巴胺治疗之前即可出现，认知损害的领域及认知功能下降的速度存在异质性，对日常生活功能影响较小，但对患者的工具应用能力可产生影响，导致生活质量的下降，且会增加进展为痴呆的风险。目前已有的神经影像学及治疗等方面的研究结果对PDMCI的早期识别及干预均有一定的指导意义，但尚无统一的临床指南，进一步确定PD-MCI发生发展的危险因素，并对其进行干预，从而阻止或延缓其向痴呆的转化成为今后研究的重点。

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