病变冠状动脉内置入不同类型药物洗脱支架的冠心病患者支架内血栓发生率比较

敬锐，林文华

（泰达国际心血管病医院，天津 300457）

药物洗脱支架的出现是冠状动脉支架治疗史上的一个飞跃，其出现在很大程度上降低了支架内再狭窄的几率，减少和延迟了患者经历再次血运重建的几率和时间。但随着越来越多药物洗脱支架的置入，其支架内血栓的风险亦逐渐引起介入医生的重视。目前，支架内血栓根据发生的时间被分为急性期血栓、亚急性期血栓、晚期血栓和极晚期血栓。支架内血栓形成的机制及相关危险因素极为复杂，目前普遍认为，早期血栓主要归因于手术操作和不适当的抗血小板治疗，晚期血栓的主要因素是患者对双重抗血小板治疗的依从性，超晚期血栓则主要与晚期贴壁不良，内皮化不良，支架断裂以及过敏反应有关。本研究对病变冠状动脉内置入不同类型药物洗脱支架的冠心病患者支架内血栓发生率进行比较，旨在为临床选择支架类型提供理论依据。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2011年1月～2012年12月泰达国际心血管病医院收治的置入雷帕霉素或其衍生物药物洗脱支架患者346例，男235例，女111例;年龄（65.9±17.1）岁;均经同一介入术者完成，术中完成后扩张、术后完成标准12个月双联抗血小板治疗的患者。其中稳定性心绞痛170例，不稳定性心绞痛82例，急性心肌梗死94例。所有患者根据手术所用支架类型分为Buma组157例、Xience V组111例、Promus组78例，各组一般资料无统计学差异，具有可比性。

1.2 观察方法 所有患者随访至2014年12月，至少随访2 a。统计所有经冠状动脉造影确诊的支架内血栓时间，并进行统计分析。

1.3 统计学方法 采用SPSS19.0统计软件。组间比较采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

Buma组、Xience V组、Promus组急性期血栓者分别为2、1、0例，两两比较，P均 ＞0.05;亚急性期血栓者分别为1、0、1例，两两比较，P均 ＞0.05;晚期血栓者分别为3、1、1例，两两比较，P均 ＞0.05;极晚期血栓者分别为5、0、0例，Buma组分别与Xience V 组、Promus组比较，P均 ＜0.05。

3 讨论

支架内血栓形成机制尚未完全阐明。目前认为，支架内血栓形成的主要原因是血小板的黏附和聚集以及由血小板诱发的血栓形成。金属支架作为异物，其表面的阳离子电荷作用可明显增加血小板的激活和血凝过程，血小板常在其表面沉积，金属支架表面生物—血流相容性降低，易诱发支架内血栓形成［1］。支架置入后常导致局部动脉损伤，造成动脉损伤处的粥样硬化斑块破裂，血管内膜甚至中膜损伤，内皮暴露，释放血管性假血友病因子等粘连蛋白，导致血小板黏附、聚集和激活，激活的血小板释放血栓素A2、5-羟色胺、腺苷二磷酸及血小板因子，使得血小板进一步聚集，形成血栓。血小板活化后，还可显著地加速凝血酶的生成，激活凝血系统。同时血管内膜的损伤、组织因子的释放又激活了内、外源性凝血途径［2，3］。

支架内血栓与手术操作、不适当的抗血小板治疗、双重抗血小板治疗的依从性、晚期贴壁不良、内皮化不良、支架断裂、过敏反应等多种因素有关［4，5］。而晚期贴壁不良、内皮化不良、支架断裂、过敏反应等因素均与支架本身的材质与工艺有一定的相关性，而这几个因素又恰恰已经被认为是支架内晚期与极晚期血栓形成的重要原因。因此，支架类型似乎可以被认为与晚期、极晚期血栓事件相关性较强，而与急性期与亚急性期血栓事件相关性较差［6］。为了证明这一假设的真实性，我们将既往置入支架的患者与血栓事件的发生率进行了相关的总结和比较。

为了尽可能减少干扰的因素，我们入选的所有患者均完成了12个月的标准双联抗血小板治疗，排除了药物依从性造成的影响，并尽量减低不适当抗血小板治疗的影响。目前虽然临床上存在阿司匹林抵抗、氯吡格雷抵抗等现象，但并不认为常规检测血小板聚集率可改善相关预后，因此关于抗血小板药物抵抗的问题，并不会对我们的结果造成太大影响。同时，所有手术由同一介入医生完成，且均完成后扩张，尽量减少因手术操作造成的影响。另一方面，所有支架均为雷帕霉素或其衍生物洗脱支架，减少药物涂层不同对血栓发生率的影响。

本研究显示，Xience V、Promus组极晚期血栓发生率较Buma组低，这与我们的假设相符。由于尽可能减少了手术操作的差异，减低了因支架覆盖病变不全、支架释放不充分、释放压力不足、支架贴壁不良等造成急性与亚急性血栓事件的风险，因此不同支架在急性与亚急性期血栓事件上未体现出统计学差异。再次验证了急性期与亚急性期血栓主要与手术操作有关的共识。而极晚期血栓的差异，证实了不同类型支架对血管内皮、管壁等组织存在不同的影响有关，这与其工艺与材质有一定相关性。药物洗脱支架主要从两方面影响支架血栓形成的发生［7，8］:一方面，目前常用的药物包括雷帕霉素、紫杉醇等，它们有抑制血管平滑肌细胞的增殖和迁移，抑制血管内膜的增生、改善血管内皮功能，抑制炎性反应等作用。但这种抑制作用是非选择性的，如雷帕霉素和紫杉醇，在抑制血管平滑肌细胞增殖的同时也抑制了血管内皮细胞的增生和血管的再内皮化，导致血管的延迟愈合，是晚期血栓形成的主要原因。虽然血管未内皮化不是血栓形成的绝对条件，但是在支架内血栓发生过程中，内皮化延迟是一个必不可少的因素。在未内皮化的同时，如出现抗血小板治疗中断、抗血小板药物抵抗、血栓体质或者血流减慢等因素，多种因素相互作用，就更易出现支架内晚期血栓［9，10］。另一方面，控制药物的释放引起的炎性反应。有研究［11，12］发现，发生支架血栓的局部血管壁具有共同的炎性反应，形态学上表现为局部CD+45T淋巴细胞和嗜酸粒细胞聚集为主的高敏免疫反应，高敏反应多发生于DES置入4个月后，此时洗脱药物基本上释放完毕，因此推测其发生最有可能与DES多聚载体有关。

目前的药物洗脱支架中，第一代以Buma和Taxus为代表，第二代以 Xience V和 Promus为代表，第三代支架已经开始进入临床试验阶段。总的来说，第二代支架相较第一代支架具备更好的临床预后，这与其工艺的改进、材质的变化、药物的选择、释放方式等有很大的关系。本研究结果表明，第二代支架较第一代支架优势明显，这与介入医生的共识相一致。

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