多发性骨髓瘤化疗后维持治疗药物的应用进展

赵伟鹏，于泳，张翼鷟

(天津医科大学肿瘤医院，国家肿瘤临床医学研究中心，天津市肿瘤防治重点实验室，天津 300060)

·综述·

多发性骨髓瘤化疗后维持治疗药物的应用进展

赵伟鹏，于泳，张翼鷟

(天津医科大学肿瘤医院，国家肿瘤临床医学研究中心，天津市肿瘤防治重点实验室，天津 300060)

摘要：多发性骨髓瘤患者在大剂量化疗后完全缓解或进入平台期时，继续采用不同方案的维持治疗有利于延长患者的缓解时间和生存期，提高患者的生存质量。早期的维持治疗药物主要是干扰素和糖皮质激素；沙利度胺是目前国内应用最为广泛的维持药物；来那度胺维持虽然治疗效果好，但价格昂贵；硼替佐米应用于多发性骨髓瘤维持治疗的临床研究正在进行，初步结果显示可改善患者疗效及预后；新一代蛋白酶体抑制剂和肿瘤坏死因子配体等新的靶点有望应用于骨髓瘤的维持治疗。

关键词：多发性骨髓瘤；造血干细胞；细胞移植；干扰素；糖皮质激素；沙利度胺；来那度胺；硼替佐米

多发性骨髓瘤(MM)是血液系统浆细胞恶性肿瘤，占血液肿瘤的15%。随着来那度胺、硼替佐米等多种新药及大剂量化疗(HDT)联合自体造血干细胞移植(ASCT)的应用，MM患者的缓解率和生存质量明显提高，生存期也显著延长[1]。但由于微小残留病灶(MRD)的存在，MM患者会复发或疾病进展，因此获得完全缓解的患者需采用维持治疗，有效延长患者的缓解时间以及维持患者稳定的缓解深度[2]。目前国际一致认可的维持治疗原则是尽量提高疗效及延长患者生存期，易于实施，药物不良反应较少，患者可耐受且长期坚持使用而不影响其生活质量。现就MM化疗后维持治疗药物的应用进展综述如下。

1干扰素(IFN)

早期的维持治疗药物主要是IFN和糖皮质激素。IFN-α具有抗病毒、抗肿瘤及免疫调节等多种生物学功能，在体内主要通过两种途径发挥效应，一是通过激活T细胞、NK细胞等免疫活性细胞攻击骨髓瘤细胞；二是对骨髓瘤细胞的直接细胞毒作用，抑制浆细胞恶性克隆性增殖[3]。Mandelli等[4]首次报告了IFN-α应用于维持治疗的临床研究，认为IFN-α能显著延长缓解持续时间，但并不延长中位总生存期(OS)。2000年，Fritz等[5]研究表明IFN维持治疗可使患者无进展生存期(PFS)和OS期分别延长4.4个月和7个月(P<0.01)。

2糖皮质激素

应用糖皮质激素单药作为MM维持治疗的报告较少。一项随机试验[6]评估了泼尼松维持治疗在125例患者中的疗效，接受高剂量泼尼松(50 mg/隔日)的患者较低剂量(10 mg/隔日)PFS(14个月vs 5个月)和OS(37个月vs 26个月)显著延长。然而，考虑到样本数量小以及观察到的激素类药物的长期毒性，随着维持治疗新药的出现，糖皮质激素并没有被广泛使用。

3沙利度胺

沙利度胺是在MM维持治疗中比较受关注的药物之一，原因是其口服易耐受，价格便宜，在临床上取得了一定疗效。多项临床研究结果均支持沙利度胺维持治疗可改善MM患者的PFS和OS。研究[7,8]显示，沙利度胺联合帕米膦酸盐可明显延长ASCT患者的无事件生存(EFS)和OS。对于存在13号染色体缺失和移植后达非常好的部分缓解(VGPR)或以上疗效者，沙利度胺维持治疗不能使其获益。Spencer等[9]比较了泼尼松和沙利度胺维持治疗269例接受移植后MM患者的疗效，发现沙利度胺组3年PFS率(42%vs 23%，P<0.01)和OS率(86%vs 75%，P=0.004)均优于泼尼松组。另外的研究同时使用了两种联合维持治疗方案。Barlogie等[10]比较了地塞米松(DXM)联合IFN联合或不联合沙利度胺用于MM维持治疗的疗效，结果显示，联合沙利度胺组的完全缓解率(62%vs 43%)和5年PFS率(56%vs 44%)均优于不联合沙利度胺组，两组OS无显著差异。而随访72个月后发现沙利度胺可改善不良细胞遗传学亚组患者的OS。沙利度胺的不良反应之一为易造成患者高黏滞血症引起静脉血栓。Stewart等[11]研究发现沙利度胺联合泼尼松不明显延长OS，在骨髓瘤复发时间存在优势(34.1个月vs 27.7个月，P<0.01)，4年PFS预测值延长(32%vs 14%，风险比0.56，P<0.01)，但更易导致静脉血栓栓塞(7.3%vs 0，P=0.000 4)。

4来那度胺

来那度胺是一种人工合成的谷氨酸衍生物，是与沙利度胺类似的新型免疫调节药物。由美国新基(Celgene)公司开发，2005年12月由美国FDA批准用于5q缺失型低危和中危的骨髓增生异常综合征输血依赖型患者，后逐渐用于MM的治疗[12]。目前有两项相关的Ⅲ期临床研究正在进行中。IFM2005-02研究纳入2006～2008年的614例MM患者，随机给予安慰剂和来那度胺按维持治疗。结果表明，与安慰剂相比，来那度胺治疗显著延长了患者PFS期(42个月vs 24个月，P<0.01)，各亚组患者，包括β2微球蛋白浓度水平、细胞遗传学表现(13号染色体缺失与否)、移植后疗效(达完全缓解、VGPR或未达VGPR以上疗效)不同者均可从来那度胺维持治疗中获益[13]。另一项研究[14]目前共纳入538例MM患者，其中462例在接受移植后随机接受安慰剂或来那度胺按维持治疗。结果显示，与安慰剂组相比，来那度胺组疾病进展风险降低了61%(P<0.01)，中位至疾病进展时间(TTP)由21.8个月延长至42.3个月，且不受β2微球蛋白水平和既往沙利度胺应用情况的影响。在上述两项临床研究中，来那度胺的不良反应均较少，患者耐受性好。但研究所用的对照组均为安慰剂，无与其他维持治疗药物(如IFN、沙利度胺等)比较的临床研究。McCarthy等[15]发现，在造血干细胞移植后100 d开始使用来那度胺维持治疗的骨髓瘤患者，不良反应和第二肿瘤发生几率较大，但总生存率更高。

5硼替佐米

近年来，新药硼替佐米在MM维持治疗中的应用也有不少报告。Sonneveld等[16]一项Ⅱ期临床研究将患者随机分为VAD(长春新碱+阿霉素+地塞米松)治疗组和PAD(硼替佐米+多柔比星+地塞米松)治疗组，结果显示，PAD组缓解率和3年OS率均优于VAD组(P=0.048)。Richardson等[17]Ⅲb期临床试验纳入不作干细胞移植的初治MM患者，评价了含硼替佐米方案包括VCD(注射用硼替佐米+地塞米松)、VCTD(注射用硼替佐米+沙利度胺+地塞米松)和VCMP(注射用硼替佐米+马法兰+泼尼松)。患者在接受5个疗程的硼替佐米维持治疗后，VCD组、VCTD组和VCMP组的客观有效率(ORR)分别由诱导治疗后的68%、78%和71%上升至71%、79%和73%，完全缓解率或接近完全缓解率分别由24%、36%和31%上升至31%、38%和34%，达VGPR及以上疗效者的比例由36%、44%和40%上升至39%、47%和44%。可见，使用硼替佐米维持治疗可进一步提高疗效。目前还有多项相关的临床研究正在进行，这些研究的早期结果均提示，硼替佐米维持治疗有助于进一步改善患者疗效及预后。但这些研究观察时间尚短，需进一步延长随访时间来评估长期疗效。而且目前对硼替佐米维持治疗的疗程数尚无定论。

另外，2012年ASCO会议报道了第二代蛋白酶体抑制剂卡菲佐米[2,18]能逆转硼替佐米耐药。Ⅰ期临床试验已证明其耐受良好，单用或联合使用在复发或难治性MM中均有效。卡菲佐米、来那度胺和低剂量地塞米松方案治疗复发或进展MM的Ⅰb期剂量递增临床研究纳入了既往接受1～3个不同治疗方案的40例复发、难治性MM患者，显示出一定临床效果，有望成为下一代维持治疗药物。肿瘤坏死因子配体超家族成员13B(也称为BAFF)水平在MM患者骨髓液中升高，介导了破骨效应。临床前研究显示，抗BAFF单克隆抗体能中和此效应，从而抑制瘤细胞生长。Ⅰ期试验[19]表明抗BAFF单抗在复发性MM亦有疗效，可能成为较好的维持治疗单抗药物。

综上所述，维持治疗在MM整体治疗中的作用越来越受到重视，对大剂量化疗后完全缓解或进入平台期后的患者，继续采用不同方案的维持治疗，有利于延长患者的缓解时间和生存期，提高患者的生存质量。对于年轻MM患者(<65岁)，完全缓解是治疗追求的目标，而对于老年患者或伴有严重合并症的年轻患者，以延长OS及提高生活质量为目的，并且平衡疗效、不良反应及费用之间的关系。随着对MM生物学特点的进一步理解，以及MM基因组学和细胞、动物水平上肿瘤微环境研究的进展，这些将继续促进有效的个体化新药在MM患者中应用，从而选择个体化维持治疗的方案。

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(收稿日期：2014-09-16)

基金项目：国家自然科学基金资助项目(81472183)。

中图分类号：R730.5

文献标志码：A

文章编号：1002-266X(2015)07-0090-03

doi：10.3969/j.issn.1002-266X.2015.07.036