抗菌性牙科复合树脂的研究进展

梁丹，卢浩，孙文玲，魏玉雪，刘晓秋

(吉林大学口腔医学院，长春130021)

20世纪60年代，Bowen成功合成了一种具有特殊结构和性能的树脂单体—双酚A双甲基丙烯酸缩水甘油酯(BIS-GMA)，并在其中添加了无机填料形成复合树脂［1］。因复合树脂具有美学效果好、机械性能好和生物安全性高，一经面世便迅速发展，经历了从化学固化型到光固化型、从大颗粒填料至纳米混合型填料的变化过程，性能不断提高，现已成为临床上应用最广泛的牙体缺损修复材料之一［2］。但其在临床应用中也存在一定缺陷，继发龋齿是引起修复失败的主要原因之一［3］。造成继发龋齿的原因主要是因为树脂单体在聚合过程中产生不可避免的体积收缩，导致树脂与牙体组织之间形成微渗漏、各种微生物向裂缝中渗透［4］。大量实验证实，树脂体系中的BIS-GMA、三乙二醇二甲基丙烯酸酯(TEGDMA)、氨基甲酸酯双甲基丙烯酸酯、二氧化硅无机填料对致龋菌均无抑制作用，甲基丙烯酸二甲氨基乙酯因有效抗菌浓度过高而无法发挥效应［5］。与银汞合金、玻璃离子等其他修复材料相比，复合树脂表面细菌较易黏附，菌斑聚集水平比较高，抗菌作用较弱［6］，近年来临床采用在聚合体系中加入膨胀单体［7］、研发新型无机填料［8］、改善固化方式［9］等方法改进这一缺陷，研发出多种抗菌树脂，现概述如下。

1 抗菌树脂单体

21世纪初，Kawai等［10］研究发现复合树脂的洗液会增强龋齿致病菌产生的葡基转移酶的活性，其阻聚剂和促聚剂均可抑制该酶活性，推断树脂单体可增强葡基转移酶活性，促进菌斑形成。高分子季铵盐是一种高效广谱有机抗菌剂，具有毒性低、腐蚀性低、生物学效应长等特点［11］，将季铵盐型抗菌单体引入复合树脂高分子体系中，赋予树脂有效、持久的抗菌性能是近年来的研究热点。甲基丙烯酰氧十二烷基溴吡啶(MDPB)是在口腔材料领域被研究较早的一种季铵盐抗菌材料，是可将抗菌分子季铵与异丁烯酰基结合而成的一种新型抗菌功能团。MDPB中包含的烯酰基团可与原有树脂基质分子通过碳碳双键共聚交联，使MDPB通过共价键接枝于树脂单体上。由于季铵类化合物带有正电荷，故可与带负电荷的细菌细胞壁接触降低细菌活动能力、抑制其呼吸功能，起到杀菌作用［12］，其抗菌作用持久、温和且不影响材料的机械性能。季铵二甲基丙烯酸酯(QADM)为含有2个甲基丙烯酸反应基团的季铵类化合物，能与复合树脂基质中Bis-GMA/TEGDMA交联，形成网状结构。在复合树脂中加入QADM，能有效抑制牙菌斑微生态系的生长和代谢，且这种抑制作用随着QADM质量分数的增加而加强［13］。龚士强等［14］调节二甲基十八烷基［3-(三甲氧基)丙基］氯化铵、3-(甲基丙烯酰氧)丙基三甲氧基硅烷以及正硅酸四乙酯三者的摩尔比为1∶1∶3时;采用溶胶—凝胶法制备出了季铵盐甲基丙烯酰氧硅酸盐(QAMS-3)。这种树脂材料被证实对变形链球菌、奈氏放线菌及白色念珠菌具有抗菌功能。尽管由于QAMS具有疏水性，且其表面的正电荷能够增强细菌在生物膜形成起始阶段在树脂表面的黏附，但正是由于这种黏附使得季铵盐能够发挥接触抗菌作用。研究表明，这种树脂具有较好机械性能、较高的双键转化率以及较低的聚合收缩率。

2 新型有机抗菌剂

20世纪80年代，有学者将洗必泰等有机抗菌剂添加至树脂基质中，使改性后树脂通过释放抗菌成分发挥抗菌作用。但有机抗菌剂的溶出是一种简单扩散，很难严格控制其动力学因素，早期常发生突释现象，当抗菌剂大量释放后，其浓度会大大下降，远期效果不佳;且有机抗菌剂还会影响树脂的固化过程，溶出后形成的孔隙可降低树脂机械强度［16，17］。Yudovin 等［18］通过聚乙烯亚胺的季铵化反应制备了季铵盐聚乙烯亚胺(QA-PEI)纳米颗粒。体外接触抗菌实验证实，添加1%QA-PEI的复合树脂对变形链球菌有较强的抗菌活性，这种抗菌作用在树脂经过3个月的老化处理后同样存在，且QAPEI烷基链的长度对其抗菌作用有重要影响。盐酸奥替尼啶(ODH)是一种可用于皮肤、黏膜及伤口的广谱抗菌剂，常作为术前抗生素、菌斑抑制剂等应用于口腔，手术中且其对菌斑的抑制作用被证实优于洗必泰，长期使用的毒性较洗必泰小［19］。Stefan等［20］报道，6%ODH的树脂表面细菌黏附和生物膜形成程度均显著低于对照组。研究发现ODH以一个稳定的速率溶出，且溶出剂量较小，溶出后形成纳米级空隙，不仅可影响细菌的黏附和生长，抑制生物膜在树脂表面的成熟，且不会降低材料的机械性能。推测该树脂可能的抗菌机制为固定在树脂表面的ODH或溶出至获得性薄膜层里的ODH通过接触发挥抗菌作用，抑制最初黏附于薄膜上的细菌的增殖，但是该改性树脂的长效抑菌作用有待进一步研究。

3 无机抗菌剂

无机填料在复合树脂中的含量70% ～80%，体内外实验表明，较体系内其他材料无机填料更易造成细菌黏附［21］，因此，在无机填料中添加无机抗菌剂可有效抗菌。近年来，为了获得更好的抗菌效果，无机抗菌剂的类型及其添加方式较传统都有了很大的改善。

3.1 无机抗菌剂的联合应用 传统无机抗菌剂如银、锌、铜等金属离子具有抗菌谱广、安全无毒、耐药性低等优点，近年来常用于口腔修复材料的抗菌改性［22］。Jia等［23］将纳米 SiO2载银填料和纳米 SiO2载银及锌离子填料分别添加至树脂体系中，检测发现纳米SiO2载银及锌离子填料具有起效时间短、抗菌剂量应用较少等优点。

3.2 非金属离子无机抗菌剂 四针状氧化锌晶须是唯一具有三维立体结构的晶须，并表现出多种功能和用途，且具有耐磨、韧性强、抗菌谱广等优点。Niu等［24］将四针状氧化锌晶须加入复合树脂中，利用琼脂稀释法和接触抗菌实验进行抗菌性能以及一系列机械性能测试，结果表明，5%四针状氧化锌的复合树脂具有长效的抗菌性能且机械性能较添加前有所提高。Xu等［25］研究发现，纳米无水磷酸氢钙晶须加入复合树脂产生的新型树脂会释放高浓度的Ca2+和PO3-4离子，能在防止龋齿的同时促进牙齿再矿化，且由于晶须的作用，其机械强度是改性前树脂的2倍。纳米CaF2作为无机填料加入复合树脂中，结果发现该树脂能长期稳定地释放氟离子，可抑制牙体硬组织脱矿，促进再矿化，调节牙体硬组织的矿化平衡，且具有一定的抑菌作用［26］。

3.3 无机与有机高分子抗菌剂联合应用 无机、有机抗菌剂各有优缺点。有机抗菌剂能够快速强效抗菌，但是易溶出，热抵抗力差，具有潜在毒性，无机抗菌剂生物相容性较好，具有长效和广谱抗菌作用［27］，将二者结合制成复合抗菌剂，作为填料加入复合树脂中，可使复合树脂的抗菌性和机械性能达到较为理想的程度。Cheng等［28］将纳米银、纳米磷酸钙共同加入QADM改性的树脂基质中，在改性树脂试件表面接种变形链球菌，检测1天和3天后细菌生物膜的代谢、产酸和增殖情况，结果提示新型树脂中纳米银和季铵盐对牙菌斑微生态系的抑制作用较单独加入一种抗菌剂显著增强;纳米磷酸钙成分可以释放钙、磷离子，促进牙体硬组织再矿化，同时，加入3种不同类型抗菌剂后，对改性复合树脂进行机械性能测试，结果显示其挠曲强度和弹性模量等和商品化复合树脂比较无显著差异。

4 小结和展望

尽管目前已获得具有短期抗菌性能的复合树脂，但其长效抗菌能力尚有待于进一步提高［29］。未来有望制备出生物智能性的复合树脂，可根据咀嚼应力、pH、温度等环境的变化，智能化释放抗菌成分，实现长效抗菌［30，31］。此外，纳米抗菌剂加入树脂体系后，经过一段时间的磨损纳米粒子可能会溢出体系，其导致的生物安全性问题有待进一步考证［32］。

［1］Soederholm KJ，Mariotti A.BIS-GMA-based resins in dentistry:are they safe［J］.J Am Dental Associ，1999，130(2):201-210.

［2］Stein PS，Sullivan J，Haubenreich JE，et al.Composite resin in medicine and dentistry［J］.J Long Term Eff Med Implants，2005，15(6):641-654.

［3］Mjör IA，Moorhead JE，Dahl JE.Reasons for replacement of restorations in permanent teeth in general dental practice［J］.Inter dental jour，2000，50(6):361-366.

［4］Mjor IA，Toffenetti F.Secondary caries:a literature review with case reports［J］.Quintessence Int，2000，31(3):165-179.

［5］Imazato S.Antibacterial properties of resin composites and dentin bonding systems［J］.Den Mater，2003，19(6):449-457.

［6］Svanberg M，Mjör IA，Ørstavik D.Mutans streptococci in plaque from margins of amalgam，composite，and glass-ionomer restorations［J］.J Dent Res，1990，69(3):861-864.

［7］Fu J，Liu W，Hao Z，et al.Characterization of a Low Shrinkage Dental Composite Containing Bismethylene Spiroorthocarbonate Expanding Monomer［J］.In J Mol Sci，2014，15(2):2400-2412.

［8］Chen MH.Update on dental nanocomposites［J］.J Dent Res，2010，89:549-560.

［9］Leprince JG，Palin WM，Hadis MA，et al.Progress in dimethacrylate-based dental composite technology and curing efficiency［J］.Dent Mater，2013，29(2):139-156.

［10］Kawai K，Tsuchitani Y.Effects of resin composite components on glucosyltransferase of cariogenic bacterium［J］.J Bio Mater Res，2000，51(1):123-127.

［11］Kenawy ER，Worley SD，Broughton R.The chemistry and applications of antimicrobial polymers:a state-of-the-art review［J］.Biomacromolecules，2007，8(5):1359-1384.

［12］Thomé T，Mayer MP，Imazato S，et al.In vitro analysis of inhibitory effects of the antibacterial monomer MDPB-containing restorations on the progression of secondary root caries［J］.J Dent，2009，37(9):705-711.

［13］Cheng L，Weir MD，Limkangwalmongkol P，et al.Tetracalcium phosphate composite containing quaternary ammonium dimethacrylate with antibacterial properties［J］.J Bio Mater Res B Appl Biomater，2012，100(3):726-734.

［14］Gong S，Niu L，Kemp LK，et al.Quaternary ammonium silane-functionalized，methacrylate resin composition with antimicrobial activities and self-repair potential［J］.Acta biomaterialia，2012，8(9):3270-3282.

［15］Sideridou I，Achilias DS，Spyroudi C，et al.Water sorption characteristics of light-cured dental resins and composites based on Bis-EMA/PCDMA［J］.Biomaterials，2004，25(2):367-376.

［16］Takemura K，Sakamoto Y，Staninec M，et al.Antibacterial activity of a bis-GMA based composite resin and antibacterial effect of chlorhexidine incorporation［J］.Jpn J Conserv Dent，1983，26(4):540-547.

［17］Jedrychowski JR，Caputo AA，Kerper S.Antibacterial and mechanical properties of restorative materials combined with chlorhexidines［J］.J Oral Rehabil，1983，10(5):373-381.

［18］Yudovin-Farber I，Beyth N，Weiss EI，et al.Antibacterial effect of composite resins containing quaternary ammonium polyethyleneimine nanoparticles［J］.J Nano Res，2010，12(2):591-603.

［19］Hübner NO，Siebert J，Kramer A.Octenidine dihydrochloride，a modern antiseptic for skin，mucous membranes and wounds［J］.Skin Pharmacol Physiol，2010，23(5):244-258.

［20］Rupf S，Balkenhol M，Sahrhage TO，et al.Biofilm inhibition by an experimental dental resin composite containing octenidine dihydrochloride［J］.Dent Mate，2012，28(9):974-984.

［21］Yang X，Haifeng X，Feimin Z，et al.The application of nanotechnology in the improvement of dental composite resins［J］.Eng Sci，2012，10(4):83.

［22］Cramer NB，Stansbury JW，Bowman CN.Recent advances and developments in composite dental restorative materials［J］.J Den Res，2011，90(4):402-416.

［23］Jia H，Hou W，Wei L，et al.The structures and antibacterial properties of nano-SiO2supported silver/zinc-silver materials［J］.Dent Mater，2008，24(2):244-249.

［24］Niu LN，Fang M，Jiao K，et al.Tetrapod-like zinc oxide whisker enhancement of resin composite［J］.J Dent Res，2010，89(7):746-750.

［25］Xu HHK，Sun L，Weir M D，et al.Nano DCPA-whisker composites with high strength and Ca and PO4 release［J］.J Dent Res，2006，85(8):722-727.

［26］Xu HHK，Moreau JL，Sun L，et al.Novel CaF2 nanocomposite with high strength and fluoride ion release［J］.J Den Res，2010，89(7):739-745.

［27］Liu F，Wang R，Shi Y，et al.Novel Ag nanocrystals based dental resin composites with enhanced mechanical and antibacterial properties［J］.Progress in Natural Science:Materials International，2013，23(6):573-578.

［28］Cheng L，Weir MD，Xu HHK，et al.Antibacterial amorphous calcium phosphate nanocomposites with a quaternary ammonium dimethacrylate and silver nanoparticles［J］.Dent Mater，2012，28(5):561-572.

［29］Ferracane JL.Resin composite-state of the art［J］.Dent Mater，2011，27(1):29-38.

［30］Jandt KD，Sigusch BW.Future perspectives of resin-based dental materials［J］.Dent mater，2009，25(8):1001-1006.

［31］Badami V，Ahuja B.Biosmart Materials:Breaking New Ground in Dentistry［J］.Scientific World Journal，2014，2014:986912.

［32］Brayner R.The toxicological impact of nanoparticles［J］.Nano Today，2008，3(1):48-55.