重型颅脑创伤继发应激性溃疡的机制及治疗研究进展

摘要:应激性溃疡(SU)是重型颅脑创伤(sTBI)常见并发症之一，对患者存在致命威胁。目前，sTBI继发SU的西医病机是神经内分泌失调、胃黏膜保护屏障功能减弱等，但治疗药物比较局限，有些药物甚至会产生并发症;而中医方面，单味中药及汤剂治疗sTBI继发SU的机制研究不够深入，诊疗标准不统一，但临床报道的有效率较高。因此，中西医结合治疗sTBI继发SU可互相取长补短，有助于提高临床疗效。

doi: 10．3969/j．issn．1002-266X．2015．16．042

基金项目:国家自然科学基金青年科学基金项目(11102235) ;天津市自然科学基金重点项目(12JCZDJC24100) ;天津市科技支撑计划重点项目(14CZDGX00500) ;天津市卫生局科技基金项目(2013KZ134) ;武警后勤学院附属医院种子基金项目(FYM201432)。

通信作者:涂悦，E-mail: ytumail@ vip．126．com

随着社会中交通事故、建筑工伤及暴力犯罪等致伤事件的增加，重型颅脑创伤(sTBI)成为全球主要关注的健康和社会经济问题。应激性溃疡(SU) 是sTBI的常见并发症，是机体在应激状态下发生急性消化道糜烂、溃疡等，甚至出现消化道出血、穿孔，有效防治SU是提高sTBI患者救治成功率的重要方法 ［1，2］。西医治疗sTBI继发SU具有独特的优势，而近年来中医在其机制和治疗方面也取得了巨大进步。因此，本文分别从中医、西医角度对sTBI继发SU的机制和治疗进展作一综述。

1　SU继发sTBI的机制

1．1　西医机制

1．1．1　下丘脑—垂体—肾上腺皮质轴　sTBI后应激状态下分泌糖皮质激素，可增加胃酸、胃蛋白酶分泌，并减少胃黏液、HCO － 3的合成，同时抑制上皮细胞再生。应激状态下交感—肾上腺髓质系统激活，患者血液中儿茶酚胺水平升高，血管收缩导致胃黏膜血流量减少而缺血缺氧。迷走神经兴奋刺激乙酰胆碱分泌，而乙酰胆碱诱导胃壁细胞上的M 3受体，进而激活第二信使来诱发IP 3/Ca 2 +使H +-K +-ATP泵开放，增加了胃酸的产生 ［3］。

1．1．2　低灌注/再灌注损伤　胃肠黏膜溃疡损伤与胃肠血流量、氧输送以及碳酸氢盐的减少有关，黏膜屏障的渗透性破坏使H +反向弥散，与胃蛋白酶共同作用损害黏膜和上皮细胞。内脏血流灌注不足导致胃肠蠕动功能下降，延迟了酸性物质从胃内的清除，从而增加溃疡的发生几率 ［4］。动物研究已经证明，内脏低灌注和胃黏膜损伤与低血压、胃酸分泌增加以及再灌注程度密切相关。局部组织发生长时间的低灌注，即使恢复血流，一氧化氮合成酶(iNOS)的增加也会导致细胞死亡，加重炎性反应。许多基础研究表明，在内脏小动脉血管收缩的情况下，快速液体复苏能加速多脏器功能衰竭 ［5］。

1．1．3　环氧化酶2通道　内源性NO和内皮素1的产生以及氧化应激是黏膜损伤发生的关键因素 ［5］。在小鼠模型中已经证明，iNOS可通过多项机制产生保护胃黏膜和促溃疡的双向作用，缺血/再灌注刺激iNOS生成，通过NO衍生的活性化合物诱导缺血氧化应激反应 ［6］。另有研究显示，环氧化酶2通道产生的前列腺素在黏膜损伤中具有保护和治愈胃黏膜的作用 ［7］。

1．1．4　氧化应激反应　动物研究证明，在冷束缚应激下氧化应激和黏膜损伤程度之间存在正相关性。别嘌醇对氧化应激反应具有抑制作用，在局部缺血情况下能显著减轻胃黏膜损伤。最新研究表明，活化氧反应敏感的转录因子(如核因子κB)和丝裂原活化蛋白激酶(如p38蛋白)可以通过调节异常的促炎细胞因子来调控氧化应激反应 ［3］。

1．2　中医病机　脾胃学说是中医脏象学说的重要组成部分，SU属中医脾虚、胃虚、胃痛、反胃及腹痛等范畴，即《灵枢·胀论》所言“胃胀者，腹满，胃脘痛” ［8］。胃腑气机不通导致气滞进一步“胃气馁而化热”，灼伤脉络引起后续出血等临床症状。因此，中医病机为气机失调、损伤脏腑、耗伤精血，其中气机失调是基础 ［9］。也有学者认为“腑气不通，痰浊停聚”是SU的基本病机。另有些学者认为，脾胃损伤、清阳不升、阴火郁结是SU的基本病机。国内学者认为，SU具有由气及血，由实转虚、寒热转化或寒化伤阳或热化伤阴等病机特点 ［10］。SU实为本虚标实、血瘀、气滞、湿热等邪实兼夹并现，然标实终因中虚而生，必以脾胃虚弱为本。SU出血后淤血积于体内阻碍新血再生，不仅出血不易停止，反而会加重出血，临床以呕吐夹有紫暗血块、血便等症状为主，治疗强调以止血不留瘀、化瘀不动血、止血化瘀、泄热通下为法。

2　SU继发sTBI的治疗

2．1　西医治疗

2．1．1　质子泵抑制剂与H 2受体拮抗剂　质子泵抑制剂和H 2受体拮抗剂均能预防重症患者的上消化道出血。其中，质子泵抑制剂能选择性与壁细胞上的H +-K +-ATP酶结合，阻断胃酸分泌;其次，抑酸后的负反馈作用可引起高胃泌素血症，增加胃黏膜血流量，加快应激性溃疡的愈合。临床证明，质子泵抑制剂比H 2受体拮抗剂更能有效防止上消化道出血。H 2受体拮抗剂能抑制细胞色素P450酶系统，干扰抗菌活性，并能引起低血压和血小板减少。虽然临床试验显示，法莫替丁治疗SU的胃内pH值要高于兰索拉唑，两种药物在用药3 d内对胃酸分泌具有相同的抑制作用;导致黏膜损伤和血小板减少的发生率比较，也没有差异性。但也有研究表明，质子泵抑制剂导致血小板减少症要少于H 2受体拮抗剂，质子泵抑制剂可能降低氯吡格雷的抗血小板作用，尤其是当与阿司匹林联用时，此临床结果仍待观察 ［11，12］。国外文献报道，防治SU时应用质子泵抑制剂与H 2受体拮抗剂，可并发导致腹泻，增加其病死率 ［13］。

2．1．2　胃黏膜保护剂　硫糖铝是蔗糖硫酸铝合物，可增加黏度黏蛋白水平，并增加胃黏膜血流量，刺激前列腺素分泌，同时具有保护黏膜增殖区、促进黏膜再生以及杀菌等作用。有研究表明，硫糖铝比H 2受体拮抗剂在预防上消化道出血方面效果更好 ［1］。

2．1．3　肠内营养　sTBI后机体处于高代谢状态，伤后持续2周的低营养状态可明显增加患者的病死率。肠内营养可以刺激胃肠蠕动，增加胃黏膜血流量，修复及改善肠道免疫功能，减少因肠内电解质代谢紊乱带来的组织水肿变化。早期24 h内足热量肠内营养可有效降低sTBI患者SU的发生，脑外伤后肠内营养不仅可以防治黏膜缺血，还可以减少酸抑制剂治疗剂量，减少并发症的发生，并降低医疗成本 ［3］。研究表明，SU患者接受肠内营养和酸抑制剂联合治疗后并不能完全减少胃肠黏膜出血的风险。当患者接受肠内营养治疗并加入酸抑制剂时，增加医院获得性肺炎的风险，导致病死率的升高 ［14］。

2．1．4　乌司他丁　乌司他丁是一种从人尿中分离纯化的蛋白酶抑制剂，能抑制糜蛋白酶、胰蛋白酶、组织蛋白酶等多种水解酶的活性，稳定溶酶体膜，抑制炎症介质的释放。国内学者临床研究证实 ［15］，对照组给予洛赛克针(奥美拉唑)或者泮托拉唑，治疗组在对照组治疗基础上加用乌司他丁，两组疗效比较具有显著差异。乌司他丁在sTBI继发SU患者的治疗中起到止血作用，具有较好的临床使用价值 ［16］。

2．1．5　其他　褪黑素(MT)参与抗氧化系统，防止细胞产生氧化损伤，能对SU有一定的保护作用 ［17］。生长抑素 ［18］对神经系统具有兴奋作用，能降低胃黏膜血流量，抑制胃肠道黏膜上皮细胞生长。热休克蛋白70(HSP-70)是HSP家族中的一种，能增加胃黏膜细胞对抗应激原的能力，从而有效防止SU的发生 ［19］。

2．2　中医治疗　①大黄:味苦、性寒，具有凉血活血去瘀、清热止血之效。不仅对胃酸分泌有一定抑制作用，还可降低胃蛋白酶活性，对应激引起的自主神经紊乱有一定调节作用。此外，大黄具有清除肠内腐败物质和毒素、促进胃肠道新陈代谢的作用 ［20］。②白芨:具有收敛止血与消肿生肌作用，可有效保护盐酸引起的大鼠胃黏膜损伤，增强黏膜防御功能，白芨灌胃在中枢性SU的治疗中有预防作用 ［11］。③目前多项研究表明，地榆、丹参、银杏叶均具有抗炎杀菌、增强机体抵抗力、改善缺血再灌注损伤以及延缓胃肠功能障碍的作用 ［12］。④国内学者报道，将生大黄粉、白芨、地榆联合加温开水灌胃治疗SU的效果显著 ［23，24］。

2．3　中西医结合治疗　①瘀血阻络型:治以活血通络、理气和胃。有学者在西医综合治疗的基础上加用自制和胃汤而取得较好疗效 ［25］，其中田七、旱莲草、制半夏、黄连、厚朴具有止血、凝血、消肿及生肌等作用。和胃汤与胃黏膜保护药联合应用，不仅发挥了中西医结合的优势，同时起到了抑制溃疡的作用。②气滞血瘀型:治以行气止痛、活血化瘀、收敛制酸。以小柴胡汤和丹参饮进行加减，疏利三焦气机兼和胃气，丹参饮行气止痛、活血化瘀，方中柴胡对胃黏膜损伤有保护作用。③痰浊停聚型:消痰通腑方从痰随气结、开气即以通痰的角度出发，由二陈汤和小承气汤加减化裁而成，其中二陈汤对慢性胃炎等胃部疾病有促进炎症吸收的作用 ［17］。该方配伍严谨，组方考究，临床疗效明显。④脾虚血瘀型:参七白芨汤在西医治疗基础上能显著降低SU患者的胃泌素水平，降低胃酸PH值，促进胃肠功能，其有效率显著高于对照组 ［26］。香砂六君子丸能增强胃黏膜血流，增强胃黏液—碳酸氢盐屏障功能。⑤此外，云南白药能增加血小板活化，加速凝血酶的生成，同时能促进胃黏膜血管内皮细胞和成纤维细胞生成 ［27］。穴位针灸“足三里”对胃黏膜损伤具有好的疗效，但机制有待进一步研究。

综上所述，目前sTBI继发SU的西医病机是神经内分泌失调、胃黏膜保护屏障功能减弱等，但治疗药物比较局限，有些药物甚至会产生并发症;而中医方面，单味中药及汤剂治疗sTBI继发SU的机制研究不够深入，诊疗标准不统一，但临床报道的有效率较高。因此，中西医结合治疗sTBI继发SU可互相取长补短，有助于提高临床疗效。