胰高血糖素样肽1受体激动剂作用机制及其临床应用进展

陈诚，蒋艳敏，卜瑞芳

(无锡市人民医院，江苏无锡214000)

以腹部内脏脂肪堆积为主的腹型肥胖与胰岛素抵抗有关，是2型糖尿病发生、发展的一个重要的危险因素。目前超重或肥胖的2型糖尿病患者所占的比例越来越高，但传统的口服降糖药物和胰岛素有增加体质量的风险，从而导致血压、血脂等出现异常，进一步加重胰岛素抵抗，降低外周组织对胰岛素的敏感性，使血糖更加难以控制。研究表明，超重或肥胖的2型糖尿病患者体质量下降4.6 kg即可明显改善血糖和有效控制血压［1］。胰高血糖素样肽1(GLP-1)是肠促胰素的一种，由肠道上皮L细胞分泌，通过与其受体结合发挥调节血糖、抑制食欲的作用［3］。天然的 GLP-1在人体内不能长时间存在，GLP-1分泌释放入血后仅1～2 min就被二肽基肽酶4(DPP-4)降解失去活性，因此其临床应用受限。GLP-1受体激动剂是GLP-1类似物，不易被DPP-4降解，可以额外增加外源性GLP-1浓度，使体内总GLP-1浓度达到药理学水平，具有与GLP-1相似的生物学活性，是一种新型的降糖药物。目前应用于临床的GLP-1受体激动剂主要有利拉鲁肽、艾塞那肽等。本研究就GLP-1受体激动剂的作用机制及其临床应用进展进行综述。

1 GLP-1受体激动剂的作用机制

肠促胰素主要包括两大类，一类是由肠道上皮L细胞分泌的GLP-1，另一类是由肠道上皮K细胞分泌的葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP)。在人体主要起调节血糖作用的是GLP-1。GLP-1可以通过与存在于胰腺、胃肠道、大脑和心脏的GLP-1受体相结合发挥生理效应。GLP-1受体属于G蛋白耦联受体亚家族，当GLP-1与GLP-1受体相结合后，引发一系列的生物学效应［2］。

1.1 调节血糖 有研究表明，GLP-1是以葡萄糖依赖的方式促进胰岛素分泌，即当人体内血糖浓度升高时，GLP-1刺激胰岛细胞，增加胰岛素分泌，降低血糖;当人体内血糖浓度低于4.5 mmol/L时，GLP-1停止对胰岛细胞的刺激作用［3］。同时该研究还发现，GLP-1对胰岛的α细胞同样具有效应，即在人体内血糖升高时减少胰高糖素的分泌，血糖较低时增加胰高糖素的分泌，从而达到调节血糖平衡的目的［3］。然而，天然的GLP-1分泌释放入血后仅1～2 min就被降解，失去活性。基于此，研究者一方面通过改变GLP-1分子结构，研制GLP-1的类似物，即GLP-1受体激动剂，使其不易被DPP-4降解，达到延长其生物学活性的目的，如利拉鲁肽、艾塞那肽等;另一方面研制DPP-4抑制剂，如西格列汀、沙格列汀等，使其抑制DPP-4的酶活性，以延缓体内天然GLP-1的降解速度。GLP-1受体激动剂的优势在于其可以额外增加外源性GLP-1浓度，使体内总体GLP-1浓度达到药理学浓度;而DPP-4抑制剂不能额外增加体内GLP-1浓度，只能使体内的GLP-1浓度保留在生理学浓度，故GLP-1受体激动剂的降糖作用更强。

1.2 减轻体质量 GLP-1可作用于中枢神经，增加饱腹感，延缓胃排空，减轻体质量。GLP-1是一种厌食信号肽，可以抑制食物摄取，增加能量消耗，减轻体质量［4］。研究显示，GLP-1可以在中枢神经系统内合成，其受体在大脑内广泛分布，说明GLP-1可能也是一种脑神经肽。梁少双等［5］研究表明，在下丘脑室旁核区注射GLP-1可抑制糖尿病大鼠早期胃排空加速。Vrang等［6］研究发现，GLP-1受体激动剂利拉鲁肽可使肥胖大鼠下丘脑弓状核的可卡因与安非他命调节转换肽mRNA水平升高，阻止体质量减轻诱导的弓状核神经肽Y和刺鼠色蛋白相关蛋白mRNA水平升高。Jelsing等［7］比较利拉鲁肽和艾塞那肽对SD大鼠胃排空和体质量的影响，结果显示两药对体质量均有明显的减轻作用，前者抑制胃排空的效果优于后者;利拉鲁肽诱导的体质量减轻主要与大脑中调节食欲的信号有关，与胃排空无关。Flint等［8］发现，健康受试者输注GLP-1较输注生理盐水能显著增强饱腹感，日常能量摄入减少约12%;因此推测，当人体摄入脂肪、碳水化合物等营养物质后，体内GLP-1水平升高，可抑制摄食行为，抑制胰高血糖素和胃酸分泌，减缓胃排空［9］。

此外，GLP-1可减少脂肪堆积。GLP-1可以通过作用于稳定型自然杀伤T细胞，增加白色脂肪棕色化和产热，还能增加脂肪组织FGF-21表达及产热，从而达到减少内脏脂肪，缩减腰围，降低体质量的目的。Inoue等［10］发现，利拉鲁肽可使2型糖尿病患者腰围缩小，内脏脂肪面积减少，说明其可减少内脏脂肪组织沉积，改善内脏脂肪含量。但Suzuki等［11］报道，59例2型糖尿病患者在逐步加量应用利拉鲁肽6个月后体质量、BMI、腹围均降低，但肝肾CT比值显著升高，提示利拉鲁肽降低皮下脂肪而不是内脏脂肪。GLP-1的减脂作用具体是减少内脏脂肪还是皮下脂肪或两者兼有，有待进一步研究。

2 GLP-1受体激动剂的临床应用

2.1 用于肥胖的2型糖尿病患者 ①GLP-1受体激动剂单独应用。GLP-1受体激动剂可以降低2型糖尿病患者的血糖水平并降低其食欲，通过减少食物摄取达到减轻体质量的目的［12］;对于肥胖的腹型2型糖尿病患者，GLP-1受体激动剂减轻体质量作用更加明显。李春君等［13］报道，30例血糖控制不佳的2型糖尿病腹型肥胖患者应用利拉鲁肽1周后空腹血糖(FBG)和餐后血糖开始下降，前4周血糖下降明显，12周时FBG和餐后血糖分别较治疗前下降(2.7 ±0.8)mmol/L 和(5.4 ±1.0)mmol/L;1 周后体质量开始下降，以用药前4周下降明显，8周后无明显持续下降，12周时体质量下降(7.0±3.0)kg、腰围下降(5.9 ±2.6)cm、腰臀比从 1.016 ±0.080降至 0.975 ±0.031、BMI较基线下降(2.4 ±0.9)kg/m2、摄食量及饥饿感评分均下降。②GLP-1受体激动剂与降糖药物联合应用。a.联合胰岛素:胰岛素作为传统降糖药物，虽然降糖效果好，但具有增加体质量和发生低血糖的风险。胰岛素联合GLP-1受体激动剂不仅可以抑制体质量增加，而且可以减少胰岛素的使用剂量，同时可减少低血糖事件的发生。de Wit等［14］在50例应用胰岛素治疗的2型糖尿病患者中随机抽取24例加用利拉鲁肽(1.8 mg/d)，26周后加用利拉鲁肽组体质量平均下降4.5 kg，而原胰岛素组体质量增加0.9 kg;利拉鲁肽组糖化血红蛋白(HbA1C)较治疗前下降0.77% ±0.11%，而原胰岛素组HbA1C较治疗前增加0.12%±0.01%。刘红丽等［15］对40例肥胖或超重的2型糖尿病患者联合应用利拉鲁肽和胰岛素治疗，治疗12周时联合组体质量及每日胰岛素注射剂量均明显低于单纯胰岛素组。王锋等［16］报道，2型糖尿病患者利拉鲁肽联合甘精胰岛素治疗12周后平均腰围减小、体质量减轻、BMI减小，同时FBG、餐后2 h血糖(2 h PBG)、HbA1C、胰岛素抵抗指数较治疗前均显著降低。b.联合二甲双胍:二甲双胍为降糖治疗的一线用药，多用于初发或病程较短的糖尿病患者。若其血糖和体质量控制不理想，加用GLP-1受体激动剂能取得更好的治疗效果。Jendle等［17］研究发现，2型糖尿病患者应用利拉鲁肽联合二甲双胍治疗，在改善HbA1C的同时明显降低体质量，并且86%的患者体质量下降归因于脂肪组织的减少，尤其是腹部内脏脂肪。Kaur等［18］对196例经口服降糖药和胰岛素注射治疗后血糖和体质量仍控制不佳的2型糖尿病肥胖患者加用利拉鲁肽，结果HbA1C水平、体质量均显著下降。

2.2 用于单纯肥胖患者 GLP-1受体激动剂的减轻体质量作用并不局限于2型糖尿病患者，对于没有糖尿病的单纯肥胖患者，GLP-1受体激动剂也可以通过增加饱腹感、延缓胃排空而减轻体质量。Dushay等［19］通过一项由41例肥胖非糖尿病女性患者参加的为期35周的随机、双盲、安慰剂对照研究发现，与给予安慰剂的对照组比较，治疗16周后艾塞那肽(10 μg、2 次/天)组体质量下降(2.49 ±0.66)kg、腰围明显减小。Lean 等［20］对 564 例肥胖或超重者在饮食运动控制的前提下分别给予利拉鲁肽(3.0 mg、1 次/天)、安慰剂或奥利司他(常用减肥药)120 mg、3次/天，用药12个月后利拉鲁肽组体质量平均减少9.2 kg，减轻体质量的效果优于安慰剂和奥利司他。Moreno等［21］通过对最近的五项研究汇总分析后指出，艾塞那肽对单纯肥胖或超重的非糖尿病患者具有显著减轻体质量的效果。

2.3 不良反应 GLP-1受体激动剂虽具有良好的降糖和减轻体质量效果，但同时也不可避免地引起一些不良反应，以恶心、呕吐等胃肠道不良反应最为常见。Lu等［22］对台湾50例应用二甲双胍或磺脲类药物后血糖控制不佳的患者加用艾塞那肽，结果显示血糖得到良好的控制，但15.4%的患者出现了胃肠道不良反应，主要表现为恶心。Onishi等［23］对经药物控制血糖仍不达标的2型糖尿病患者加用艾塞那肽治疗52周，结果治疗之初的26周高达78%的患者出现了一种或一种以上不良反应，治疗之后26周68%的患者出现不良事件，最常见的是鼻咽炎(14%)和呕吐(6%)，其次为腹泻、便秘等，但低血糖事件发生率较低。上述不良反应一般出现在用药早期或剂量增加时，随着用药时间的延长，胃肠道等不良反应发生率逐渐递减，患者也相应耐受。

总之，GLP-1受体激动剂对于肥胖的2型糖尿病患者具有明确地调节血糖及降低体质量的作用，对于非糖尿病肥胖或超重患者具有明显地降低体质量作用，但用药过程中会出现一系列胃肠道不良反应;研制可减轻或消除胃肠道不良反应的GLP-1受体激动剂复合制剂，是未来发展的方向。

［1］Redmon JB，Reck KP，Raatz SK，et al.Two-year outcome of a combination of weight loss therapies for type 2 diabetes［J］.Diabetes Care，2005，28(6):1311-1315.

［2］Williams DL.Minireview:finding the sweet spot:peripheral versus central glucagon-like peptide 1 action in feeding and glucose homeostasis［J］.Endocrinology，2009，150(7):2997-3001.

［3］Barnett AH.New treatments in type 2 diabetes:a focus on the incretin-based therapies［J］.Clin Endocrinol(Oxf)，2009，70(3):343-353.

［4］Cummings DE，Overduin J.Gastrointestinal regulation of food intake［J］.J Clin Invest，2007，117(1):13-23.

［5］梁少双，魏良洲，田字彬，等.下丘脑室旁核注射GLP-1对糖尿病大鼠中枢GLP-1受体表达与胃排空的影响［J］.现代生物学进展，2012，8(12):1452-1456.

［6］Vrang N，Jelsing J，Raun K，et al.Liraglutide regulates key hypothalamic appetite-related signals in diet-induced obese rats［J］.Diabetes，2010，59(Suppl 1):583.

［7］ Jelsing J，Vrang N，Hansen G，et al.Liraglutide:short-lived effect on gastric emptying--long lasting effects on body weight［J］.Diabetes Obes Metab，2012，14(6):531-538.

［8］Flint A，Raben A，Astrup A，et al.Glucagon-like peptide 1 promotes satiety and suppresses energy intake in humans［J］.J Clin Invest，1998，101(3):515-520.

［9］Blase E，Taylor K，Gao HY，et al.Pharmacokinetics of an oral drug(acetaminophen)administered at various times in relation to subcutaneous injection of exenatide(exendin-4)in healthy subjects［J］.J Clin Pharmacol，2005，45(5):570-577.

［10］Inoue K，Maeda N，Kashine S，et al.Short-term effects of liraglutide on visceral fat adiposity，appetite，and food preference:a pilot study of obese Japanese patients with type 2 diabetes［J］.Cardiovasc Diabetol，2011，(10):109.

［11］Suzuki D，Toyoda M，Kimura M，et al.Effects of liraglutide，a human glucagon-like peptide-1 analogue，on body weight，body fat area and body fat-related markers in patients with type 2 diabetes mellitus［J］.Intern Med，2013，52(10):1029-1034.

［12］Flint A，Kapitza C，Zdravkovic M.The once-daily human GLP-1 analogue liraglutide impacts appetite and energy intake in patients with type 2 diabetes after short-term treatment［J］.Diabetes Obes Metab，2013，15(10):958-962.

［13］李春君，于德民，于佩，等.利拉鲁肽对血糖控制不佳的腹型肥胖2型糖尿病患者的疗效［J］.中华糖尿病杂志，2012，4(12):747-749.

［14］de Wit HM，Vervoort GM，Jansen HJ，et al.Liraglutide reverses pronounced insulin-associated weight gain，improves glycaemic control and decreases insulin dose in patients with type 2 diabetes:a 26 week，randomised clinical trial(ELEGANT)［J］.Diabetologia，2014，57(9):1812-1819.

［15］刘丽红，王叶菊，郝建宁，等.利拉鲁肽联合胰岛素治疗肥胖或超重的2型糖尿病患者疗效观察［J］.中国基层医药，2012，19(18):2727-2728.

［16］王锋，陈刚，李雪侠.利拉鲁肽治疗2型糖尿病疗效观察［J］.山东医药，2014，54(4):44-46.

［17］Jendle J，Nauck MA，Matthews DR，et al.Weight loss with liraglutide，a once-daily human glucagon-like peptide-1 analogue for type 2 diabetes treatment as monotherapy or added to metformin，is primarily as a result of a reduction in fat tissue［J］.Diabetes Obes Metab，2009，11(12):1163-1172.

［18］Kaur P，Mishra SK，Mithal A，et al.Clinical experience with liraglutide in 196 patients with type 2 diabetes from a tertiary care center in India［J］.Indian J Endocrinol Metab，2014，18(1):77-82.

［19］Dushay J，Gao C，Gopalakrishnan GS，et al.Short-term exenatide treatment leads to significant weight loss in a subset of obese women without diabetes［J］.Diabetes Care，2012，35(1):4-11.

［20］Lean ME，Carraro R，Finer N，et al.Tolerability of nausea and vomiting and associations with weight loss in a randomized trial of liraglutide in obese，non-diabetic adults［J］.Int J Obes(Lond)，2014，38(5):689-697.

［21］Moreno JL，Willett KC，Desilets AR.Exenatide as a novel weight loss modality in patients without diabetes［J］.Ann Pharmacother，2012，46(12):1700-1706.

［22］Lu CH，Wu TJ，Shih KC，et al.Safety and efficacy of twice-daily exenatide in Taiwanese patients with inadequately controlled type 2 diabetes mellitus［J］.J Formos Med Assoc，2013，112(3):144-150.

［23］Onishi Y，Koshiyama H，Imaoka T，et al.Safety of exenatide once weekly for 52 weeks in Japanese patients with type 2 diabetes mellitus［J］.J Diabetes Invest，2013，4(2):182-189.