肺鳞癌的分子靶向治疗研究现状及进展

姜莹

(武警北京市总队医院，北京100027)

肺鳞癌的发病率仅次于肺腺癌，是最主要的肺癌病理类型之一，其病例数占非小细胞肺癌的30%左右。随着癌症分子生物学、遗传学的深入研究和基因测序技术的发展，对癌症驱动基因的认识愈发深入。近十年来，基于非小细胞肺癌驱动基因的个体化靶向诊治研究取得革命性进展并应用于临床，如表皮生长因子受体(EGFR)突变基础上的EGFR酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKIs)［1］、基于EML4-ALK 融合基因的抑制剂克唑替尼等［2］。但是，上述研究主要限于肺腺癌，关于肺鳞癌的靶向研究有限。目前已发现的肺鳞癌潜在治疗靶点及相应靶向药物主要有PI3K/AKT/mTOR通路及其抑制剂、EGFR及EGFR-TKIs、纤维母细胞生长因子受体1(FGFR1)及其抑制剂、DDR2及其抑制剂、胰岛素样生长因子受体1(IGFR-1)及其抑制剂等。本文对上述肺鳞癌潜在治疗靶点及相应靶向药物研究现状及进展进行综述。

1 PI3K/AKT/mTOR通路及其抑制剂

PI3K/AKT/mTOR通路在多种生理过程中发挥多重作用，也是肿瘤发生发展过程中最常激活的通路，因而对肺鳞癌靶向治疗研究具有重要意义［3］。PI3K是一种脂质激酶，能够被EGFR、血小板衍生生长因子受体(PDGFR)等酪氨酸激酶激活，将磷酸化信号向下游传导。在磷酸化传递的过程中AKT被激活并发生丝氨酸磷酸化，激活mTOR复合体，并可进一步激活p70S6激酶。而在整个过程中PTEN作为重要的抑癌基因可抑制PI3K的作用［4］。研究发现，PI3K/AKT/mTOR信号通路中编码PIK3CA、AKT、PTEN蛋白的基因发生变异可影响蛋白功能和信号通路活化［5］。全基因组测序结果显示，在178例未治肺鳞癌患者中有47%发生PI3K/AKT/mTOR信号通路相关基因变异。

在肺鳞癌中PIK3CA基因突变频率为2%～6%［6］，多为基因突变或基因扩增，而其在肺腺癌中并不常见［7］。另外，肺鳞癌中PIK3CA基因突变与EGFR、KRAS、ALK、HER2 及 BRAF 等其他基因突变互斥［8］。在肺腺癌中则恰恰相反，PIK3 CA与EGFR、KRAS基因变异常同时存在［9］。因此，推测PIK3CA突变在肺腺癌中是由驱动基因变异所引起的二次基因事件;而在肺鳞癌中PIK3CA独立存在，是影响肿瘤生存的驱动基因。研究表明，PIK3CA突变型肺鳞癌患者预后不佳［9］。PIK3CA基因扩增也是PIK3CA基因变异的重要形式，其在肺鳞癌中阳性率可高达40%［10］。此外，肺鳞癌发生PTEN缺失或突变的概率分别为50%、3% ～8%［11］。

GDC0941是一种PI3K抑制剂，在非小细胞肺癌细胞系中具有PIK3CA突变的肿瘤细胞对GDC0941更为敏感。Buparlisib是一种PI3K选择性抑制剂，已被应用于NCT01820325晚期肺鳞癌的临床研究中，预计初步数据将于 2016年公布。NCT01911325Ⅱ期临床试验更加关注Buparlisib在晚期肺鳞癌二线治疗中的疗效。雷帕霉素是mTOR抑制剂，已于临床前期被证实能够阻止肿瘤细胞的生长［12］。Ⅱ期临床研究NCT01737502所选研究对象为既往接受大于4个周期铂类基础化疗而疾病未进展的Ⅳ期肺鳞癌患者，将雷帕霉素与金诺芬联合应用作为化疗后的维持治疗。此外，有关AKT激酶抑制剂 MK2206、PI3K/mTOR双靶点抑制剂SAR245409等药物临床试验依然在进行中。总体来说，目前尚无成熟、效果较好、可耐受性的PI3K/AKT/mTOR信号通路抑制剂用于临床肺鳞癌治疗的报道。

由于PI3K/AKT/mTOR信号通路基因变异与通路抑制剂靶向治疗选择的联系尚未建立，目前多数临床试验入组患者的选择依然根据临床标准而非驱动基因变异，这亦是目前鳞癌靶向药物研究失败的重要原因之一。

2 EGFR及EGFR-TKIs

肺鳞癌EGFR基因变异主要为EGFR敏感突变，其发生率远低于肺腺癌，为2% ～17%［13］。也有研究认为，纯粹的肺鳞癌当中并不存在或几乎没有EGFR突变［14］。总体来看肺鳞癌EGFR突变频率在亚洲人群较高［15］，而在欧美人群较低［8］。男性吸烟肺鳞癌患者含有EGFR基因突变的频率略低于女性既往有吸烟史肺鳞癌患者［16］。

临床实践中肺鳞癌患者是否应进行EGFR基因检测，各研究组织指南意见大体一致，但略有差异。美国病理家学会(CAP)、国际肺癌研究协会(IASLC)以及分子病理协会(AMP)的指南意见指出，不推荐在不具有腺癌成分的肺鳞癌手术标本中检测EGFR基因突变，而取材自活检或细胞学的有限肺鳞癌标本由于不能排除肺腺癌成分的存在，结合临床标准考虑后应进行EGFR基因突变的检测［17］。

除EGFR敏感突变以外，肺鳞癌中还存在EGFR vⅢ突变。EGFR vⅢ是一种最早于人脑胶质瘤中发现的特殊 EGFR突变类型［18］。EGFR vⅢ是EGFR 2～7外显子发生缺失突变，而这些外显子区域恰好编码EGFR胞外蛋白。因而，EGFR vⅢ的发生可以导致非配体依赖性EGFR二聚化以及磷酸化。通过直接测序检测发现在肺鳞癌中EGFR vⅢ突变频率为5% ～8%［19］。具有EGFR vⅢ的肿瘤细胞对诸如厄洛替尼、吉非替尼在内的可逆性EGFRTKIs并不敏感。

有报道，EGFR基因突变的肺鳞癌患者接受酪氨酸激酶抑制剂TKI治疗后无进展生存期(mPFS)为1.4 ～3.9 个月，有效率(RR)约为25%［20］。而肺腺癌公认的 mPFS为9～13个月，RR为60% ～70%［5，7］。EGFR敏感突变型肺鳞癌患者接受 TKI治疗效果明显差于EGFR敏感突变型肺腺癌患者，这种差异主要是由于病理表型及相关基因背景不同所致。在肺鳞癌组织中多可检测到EGFR下游信号通路的异常活化。厄洛替尼血药浓度高于吉非替尼，因而对于EGFR敏感突变型肺鳞癌疗效较好。总体而言，既往有关EGFR敏感突变性肺鳞癌个体化治疗的研究多停留在EGFR敏感突变型肺鳞癌与EGFR野生型肺鳞癌TKI疗效的对比，对于EGFR敏感突变型肺鳞癌一线接受TKI或铂类基础化疗的直接疗效比较研究的数据较少;同时缺乏针对EGFR敏感突变型肺鳞癌EGFR-TKIs治疗的前瞻性临床研究及其耐药机制和耐药解决策略的基础研究。目前，针对EGFR敏感突变型肺鳞癌的治疗更倾向于铂类化疗进展后的二线治疗，对于PS评分较低、生活质量较差患者的一线治疗推荐使用TKI。

3 FGFR1及其抑制剂

FGFR是一种跨膜酪氨酸激酶受体，它与EGFR相似，通过受体的二聚体化激活多条下游信号通路，包括PI3K及MAPK信号通路，与胚胎发育、细胞增殖分化及血管生成密切相关［21］。FGFR超家族包含4种同源异构受体并能够与多达22种纤维母细胞生长因子(FGF)结合。既往研究表明肺鳞癌细胞系中FGFR通路的激活促进肿瘤细胞的生长增殖，而肿瘤细胞一旦高表达FGF或微环境中配体浓度较高则预后不佳［22］。研究发现，FGFR1扩增是肺鳞癌致癌的重要基因变异事件［23］。随后多项研究表明，肺鳞癌FGFR1扩增阳性频率为13% ～20%［24］，但检测方法、肿瘤标本大小以及对于FGFR1扩增阳性判断标准等因素不同都会导致FGFR1扩增阳性率不同。

多种FGFR1抑制剂已然进入临床试验阶段。BGJ398是一种泛FGFR酪氨酸激酶抑制剂，初步数据显示它应用于FGFR1扩增的肺鳞癌中可获得11.7%的客观缓解率。Brivanib是FGFR及血管内皮生长因子受体(VEGFR)双重抑制剂。从已公布的数据看，Brivanib已经完成Ⅱ期临床试验，并出现与 VEGFR抑制剂相似的不良反应［25］。应用Brivanib治疗经治的非小细胞肺癌均未达到部分缓解。而Nintedanib作为FGFR、VEGFR及血小板衍生生长因子受体三重抑制剂对肺鳞癌的治疗效果较好。

4 DDR2及其抑制剂

DDR2是DDR酪氨酸激酶家族中的一员，是一种跨膜酪氨酸激酶受体。相对肺腺癌来说，DDR2突变更常见于肺鳞癌，其突变频率约占肺鳞癌患者的4%［26］。也有大宗肺鳞癌患者基因分型研究报道未发现DDR2突变，但这些研究仅对一种DDR2突变类型或编码DDR2受体及跨膜区域的外显子进行检测，而未对其他DDR2突变类型或编码DDR2激酶区域外显子进行检测。DDR2基因筛选研究中共发现11种完全不同的DDR2突变类型，这些突变分别发生在10个不同的密码子内，其中有5种突变发生在DDR2激酶编码区域。因此，仅对一种突变类型或部分区域的DDR2检测显然不足。

目前，以DDR2突变基因为靶点，多靶点小分子酪氨酸激酶抑制剂主要有达沙替尼、伊马替尼、尼洛替尼以及帕纳替尼。这些药物既往以ABL激酶抑制剂问世，多被用作慢性髓系白血病的治疗。达沙替尼疗效已经首先在肺鳞癌人源细胞系及DDR2突变肺鳞癌患者中得到验证。但是，两项有关肺鳞癌达沙替尼治疗的Ⅱ期临床研究(NCT01491633，NCT01514864)最终均以失败告终，究其原因为临床前期研究数据不充分，体外细胞实验虽疗效佳，但体内实验仅在有限的患者中应用，而后期临床试验入组患者未行DDR2突变的筛选。

5 IGFR-1及其抑制剂

IGFR-1基因位于染色体15q26.3，参与正常细胞的恶性转化以及肿瘤细胞的生存和生长。IGFR-1基因编码跨膜异四聚体蛋白IGF1R，该蛋白能够激活RAS/RAF/MAPK信号通路、PI3K/AKT/mTOR信号通路，导致肿瘤细胞的异常增殖以及细胞凋亡抑制，与肺癌的发生、发展密切相关。研究表明，相较于其他肺癌类型，肺鳞癌更常出现 IGFR-1过表达［27］。

多种针对IGF1R的靶向药物已然进入临床试验阶段。IGF1R单克隆抗体Figitumumab在肺鳞癌Ⅱ期临床试验中展示出良好的疗效，但Ⅲ期临床试验未对非小细胞肺癌患者进行选择，结果疗效差、毒性大，因而不得不提前中止［28］。此外，IGF1R小分子抑制剂BMS-754807、OSI-906临床试验也已经完成，虽然数据还未公开，但从入组人群来看依然集中在非小细胞肺癌患者，而对具体病理类型及基因分型未加以区分。

总之，虽然大规模的肺鳞癌基因组数据已经公布，但肺鳞癌基因变异复杂，未能在整体人群中获得具有明确靶向指导意义的基因变异。针对可能存在的驱动基因，诸多靶向治疗药物已经进入临床试验阶段，但仍需时日验证这些药物的临床疗效与安全性。另外，新兴的免疫治疗把免疫识别分子作为治疗靶点，并已经在肺鳞癌治疗中取得初步成功。包括免疫治疗在内的基于肺鳞癌靶基因或免疫检查点变异进行靶人群筛选的临床研究是未来的发展方向。

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