原发性肝癌根治术后复发防治方法研究进展

赵鹏，郑加生

(首都医科大学附属北京佑安医院，北京100069)

原发性肝癌(简称肝癌)通常指肝细胞肝癌，是全世界最常见的恶性肿瘤之一，居癌症病死率第三位。对于肿瘤直径≤5 cm的肝癌来说，手术切除或行射频消融术(RFA)均可达到根治效果，但根治术后5年复发率约为70%［1］。肝癌的复发分为早期复发与晚期复发，根治术后2年内复发为早期复发，2年后复发为晚期复发。早期复发主要通过肝内转移引起，与肝内血管侵犯、血清甲胎蛋白(AFP)水平＞32 ng/mL、非解剖性手术切除、消融安全边缘＜1 cm、多结节生长等有关。晚期复发主要由新发病灶形成引起，与肝炎活动程度高、肿瘤数量多、肿瘤分期晚、HBV病毒DNA载量大(HBV DNA＞106IU/mL)及肝储备能力差(ICG-15 ＞10%)等有关［2］。本研究针对上述导致肝癌根治术后复发的原因，对术后复发的防治方法进行综述。

1 抗病毒治疗

1.1 抗乙型肝炎病毒(HBV) 全球约3.5亿人感染HBV，HBV感染可通过两种途径引发肝癌。一种为直接途径，包括激活启动子和增强子，转录癌基因，抑制抑癌基因，促进癌细胞分裂，灭活负性生长调节因子，抑制p53与DNA修复过程。另一种为间接途径，即HBV感染后引起炎症反应，导致肝纤维化、肝硬化，在此基础上逐渐形成肝癌。研究表明，HBV DNA高载量对初发或复发肝癌均为高危因素。因此，抗病毒治疗对于病毒相关肝癌术后抗复发治疗颇为重要。

核苷酸类似物是常用的口服抗病毒药，主要通过抑制逆转录酶活性来抑制病毒复制。Sohn等［3］报道了248例乙型肝炎相关肝癌患者接受手术切除治疗，其中术前HBV DNA载量≥20 000 IU/mL的患者易于出现术后早期复发，而术前乙肝表面抗原(HbsAg)表面滴度≥4 000 IU/mL的患者会易出现晚期复发。另一项队列研究按照术后患者是否接受抗病毒治疗分成两组，其中治疗组6年复发率低于未治疗组(45.6%vs.54.6%)，而6年总体病死率亦低于未治疗组(29.0%vs.42.4%)［4］。干扰素通过其直接抗病毒、调节免疫、抗血管增生以及抗肿瘤作用等来发挥功能。接受干扰素治疗的肝癌术后患者复发率降低，总体生存率提高［5］。Shiratoil等［6］对74例不适宜行根治性手术的小肝癌患者行无水乙醇注射，术后进行干扰素治疗，治疗组5、7年生存率分别为68%和53%，而未接受干扰素治疗的对照组分别为48%和23%;虽然治疗组与对照组术后第1次复发率差异无统计学意义，但复发患者行第2次和第3次消融术后复发率降低。Lin等［7］对行RFA治疗的肝癌患者进行干扰素治疗对照试验，结果发现治疗组术后1年和10年的复发率分别为25%和47%，而对照组为40%和90%。

1.2 抗丙型肝炎病毒 干扰素联合利巴韦林是目前治疗丙型肝炎的主要方法，可降低丙型肝炎相关肝癌根治术后的复发率，提高生存率。一项回顾性研究显示，丙型肝炎相关肝癌行RFA治疗后给予干扰素联合利巴韦林，治疗后1、2、3年无瘤生存率分别为94%、69%、55%，1、2、3年总体生存率分别为100%、87%、87%，均显著高于未应用者［8］。丙型肝炎相关肝癌患者术后应用干扰素联合利巴韦林治疗组术后1、2年均无复发者，未用药组分别为62.5%、100%［9］。但新型口服抗丙型肝炎病毒药物telaprevir及sofosbuvir等对肝癌术后复发的治疗效果仍有待考证。

2 肝动脉导管化疗栓塞(TACE)

TACE常用的化疗药物主要包括阿霉素、吡柔比星、5氟尿嘧啶、卡铂等。TACE作为中晚期肝癌的一线治疗方法，已得到广泛应用，对于早期肝癌可作为手术切除或者局部RFA的辅助治疗。有研究报道对65例早期肝癌采取TACE联合RFA治疗，术后1年复发率为20%、2年复发率为33.8%［10］。另一项回顾性研究对比分析了TACE联合RFA与RFA单用治疗直径为2～3 cm的肝癌，联合治疗组的局部复发率较低，但两组总体生存率差异无统计学意义［11］。因此，TACE联合RFA治疗无法手术切除的肝癌是一种有效、安全的方式，但完全消融术后患者应用TACE是否可预防复发仍有待观察。

3 靶向治疗

索拉菲尼是肿瘤靶向治疗药物的代表。可通过抑制RAF/MEK/ERK信号传导通路直接抑制肿瘤生长;还可通过抑制血管内皮生长因子受体、血小板衍生生长因子受体而阻断肿瘤新生血管的形成，间接抑制肿瘤细胞的生长。来自美国与欧洲的研究已经证实，索拉菲尼能够显著延长晚期肝癌患者的生存期［12］。索拉非尼联合RFA较单用RFA可更显著缩小肿瘤体积［13］。接受索拉菲尼辅助治疗的根治性切除术后肝癌患者的复发时间较未接受索拉菲尼治疗者明显延迟，复发率明显降低［14］。Shao等［15］报道了38例晚期肝癌患者接受TACE后行索拉菲尼治疗，结果显示对延长晚期肝癌患者生存期有益。

4 全身化疗

全身化疗是通过化疗药物消除循环肿瘤细胞或者经血行或淋巴等途径种植于体内不同组织或器官的微小瘤灶，是一种全身的系统治疗方法。有研究报道，5-氟尿嘧啶能够延长Ⅰ期肝癌患者术后无瘤生存期，但对Ⅱ期肝癌患者无益［16］。另一项随机对照研究显示，口服尿嘧啶替加氟片对根治术后肝癌复发治疗无益［17］。来自中国的一项研究显示，口服卡培他滨治疗肝癌可降低其术后复发率，但对总体生存率无影响［18］。以上三项随机对照试验的Meta分析显示，全身化疗并不能提高根治术后肝癌患者总体生存期。因此，全身化疗对肝癌患者术后复发的影响仍有待观察。

维生素K(VK)属于脂溶性维生素，作为辅酶可以催化谷氨酸残基的γ羧化。VK2(甲萘醌)及其衍生物具有抗肿瘤细胞增殖作用，已被用于治疗骨髓增生异常综合征;并可降低肝癌患者血浆脱-γ-羧基凝血酶原水平，抑制肝癌衍生生长因子表达，并发挥强大的抗血管生成作用。VK2类似物可以防止肝癌根治术后新发灶的出现，但对无瘤生存率和总体生存率的影响尚无定论。无环维甲酸是分化诱导剂，可耗竭隐匿性克隆增殖的肝癌细胞。全反其中式维甲酸已被成功应用于治疗急性早幼粒细胞白血病。Yoshida等［19］报告，丙肝病毒相关性肝癌手术后给予长程无环维甲酸治疗，6年复发率和生存率分别为27%和74%，而未治疗组分别为49%和46%。

5 免疫治疗

癌前病变及肿瘤进展均与原始免疫细胞的活化有关，抑制肿瘤生长的过程实质为获得性免疫反应的过程。免疫疗法就是基于提高机体免疫力，从而阻止微小转移及新发灶的出现。细胞因子诱导的杀伤细胞对肿瘤细胞有非主要组织相容性复合物限制的细胞溶解活性。一项关于肝癌术后行免疫治疗的Meta分析指出，免疫治疗组的1、3年复发率明显降低［20］。有证据显示，免疫治疗可以提高肝癌患者无瘤生存率，但对总体生存率无影响［21］。最近的一项单中心随机对照研究发现，对于RFA治疗后的肝癌患者，应用I131美妥昔单抗放射免疫治疗能阻止肝癌复发［22］。目前，介入治疗与免疫治疗相结合的方法可能成为根治性切除或消融术后肝癌患者具有治愈性质的治疗方式。

6 其他

支链氨基酸(BCAA)是一组必需氨基酸，肝硬化患者血浆BCAA与芳香氨基酸的比例下降，补充BCAA可以纠正肝硬化相关的营养不良及防止肝功能衰竭。Nishikawa等［23］报道，丙型肝炎相关肝癌进行RFA治疗前，若存在肿瘤直径＜3 cm、最多存在3个结节、白蛋白＞35 g/L条件，予以口服BCAA后能改善其术后无瘤生存率和总体生存率。Ichikawa等［24］发现，口服补充BCAA可减少手术切除后肝癌的早期复发，能改善患者的营养状况。乙酰肝素酶抑制剂PI-88是一种有前景的肿瘤生长及转移抑制剂，通过抑制血管生长产生抗肿瘤作用。一项Ⅱ期临床试验应用乙酰肝素酶抑制剂PI-88对肝癌切除术后患者进行辅助治疗，结果表明治疗组无病生存期延长，但其对复发及生存率的影响有待进一步观察［25］。

总之，针对肝癌病因、复发原因等开展规范化、个体化的有效辅助治疗，对防治肝癌根治术后复发非常重要。

［1］中华人民共和国卫生部.原发性肝癌诊疗规范(2011年版)［J］.临床肿瘤学杂志，2011，16(10):929-946

［2］Wu JC，Huang YH，Chau GY，et al.Risk factors for early and late recurrence in hepatitis B-related hepatocellular carcinoma［J］.J Hepatol，2009，51(5):890-897.

［3］Sohn W，Paik YH，Kim JM，et al.HBV DNA and HBsAg levels as risk predictors of early and late recurrence after curative resection of HBV-related hepatocellular carcinoma［J］.Ann Surg Oncol，2014，21(7):2429-2435.

［4］Liaw YF，Sung JJ，Chow WC，et al.Lamivudine for patients with chronic hepatitis B and advanced liver disease［J］.N Engl J Med，2004，351(15):1521-1531.

［5］Lin SM，Yu ML，Lee CM，et al.Interferon therapy in HbeAg positive chronic hepatitis reduces progression to cirrhosis and hepatocellular carcinoma［J］.J Hepatol，2007，46(1):45-52

［6］Shiratori Y，Shiina S，Teratani T，et al.Interferon therapy after tumor ablation improves prognosis in patients with hpatocellular carcinoma associated with hepatitis C virus［J］.Ann IntMed，2003，138(4):229-306.

［7］Lin SM，Lin CJ，Hsu CW，et al.Prospective randomized controlled study of interferon.alpha in preventing hepatocellular carcinoma recurrence after medical ablation therapy for primary tumors［J］.Cancer，2004，100(2):376-382.

［8］Hung CH，Lee CM，Wang JH，et al.Antiviral therapy after nonsurgical tumor ablation in patients with hepatocellular carcinoma associated with hepatitis C virus［J］.J Gastroenterol Hepatol，2005，20(10):1553-1559.

［9］Ikeda K，Arase Y，Saitoh S，et al.Interferon beta prevents recurrence of hepatocellular carcinoma after complete resection or ablation of the primary tumor-a prospective randomized study of hepatitis C virus-related liver cancer［J］.Hepatology，2000，32(2):228-232.

［10］Kim JH，Yim HJ，Lee KG，et al.Recurrence rates and factors for recurrence after radiofrequency ablation combined with transarterial chemoembolization for hepatocellular carcinoma:a retrospective cohort study［J］.Hepatol Int，2012，6(2):505-510.

［11］Kim JW，Kim JH，Won HJ，et al.Hepatocellular carcinomas 2-3 cm in diameter:transarterial chemoembolization plus radiofrequency ablation vs.radiofrequency ablation alone［J］.Eur J Radiol，2012，81(3):e189-e193.

［12］Llovet JM，Ricci S，Mazzaferro V，et al.Sorafenib in advanced hepatocellular carcinoma［J］.N Engl J Med，2008，359(4):378-390.

［13］Fukuda H，Numata K，Moriya S，et al.Hepatocellular carcinoma:concomitant sorafenib promotes necrosis after radiofrequency ablation-propensity score matching analysis［J］.Radiology，2014，272(2):598-604.

［14］Wang SN，Chuang SC，Lee KT.Efficacy of sorafenib as adjuvant therapy to prevent early recurrence of hepatocellular carcinoma after curative surgery:a pilot study［J］.Hepatol Res，2014，44(5):523-531.

［15］Shao W，Zhang F，Cong N，et al.Transarterial chemoembolization combined with sorafenib for advanced hepatocellular carcinoma［J］.Oncol Lett，2014，8(5):2263-2266.

［16］Yamamoto M，Arii S，Sugahara K，et al.Adjuvant oral chemotherapy to prevent recurrence after curative resection for hepatocellular carcinoma［J］.Br J Surg，1996，83(3):336-340.

［17］Hasegawa K，Takayama T，Ijichi M，et al.Uraciltegafur as an adjuvant for hepatocellular carcinoma:a randomized trial［J］.Hepatology，2006，44(4):891-895.

［18］Xia Y，Qiu Y，Li J，et al.Adjuvant therapy with capecitabine postpones recurrence of hepatocellular carcinoma after curative resection:a randomized controlled trial［J］.Ann Surg Oncol，2010，17(12):3137-3144.

［19］Yoshida H，Shiratori Y，Kudo M，et al.Effect of vitamin K2 on the recurrence of hepatocellular carcinoma［J］.Hepatology，2011，54(2):532-540.

［20］Xie F，Zhang X，Li H，et al.Adoptive immunotherapy in postoperative hepatocellular carcinoma:a systemic review［J］.PLoS One，2012，7(8):e42879.

［21］Zhong JH，Ma L，Wu LC，et al.Adoptive immunotherapy for postoperative hepatocellular carcinoma:a systematic review［J］.Int J Clin Pract，2012，66(1):21-27.

［22］Bian H，Zheng JS，Nan G，et al.Randomized Trial of metuximab in treatment of hepatocellular carcinoma after percutaneous radiofrequency ablation［J］.J Natl Cancer Inst，2014，106(9):239.

［23］Nishikawa H，Osaki Y，Iguchi E，et al.The effect of longterm supplementation with branched-chain amino acid granules in patients with hepatitis C virus-related hepatocellular carcinoma after radiofrequency thermal ablation［J］.J Clin Gastroenterol，2013，47(4):359-366.

［24］Ichikawa K，Okabayashi T，Maeda H，et al.Oral supplementation of branched-chain amino acids reduces early recurrence after hepatic resection in patients with hepatocellular carcinoma:a prospective study［J］.Surg Today，2013，43(7):720-726.

［25］Liu CJ，Lee PH，Lin DY，et al.Heparanase inhibitor PI-88 as adjuvant therapy for hepatocellular carcinoma after curative resection:a randomized phaseⅡ trial for safety and optimal dosage［J］.J Hepatol，2009，50(5):958-968.