冬虫夏草治疗糖尿病肾病作用机制研究进展

刘晓利，吴玉梅

(1 山东省医学科学院医学与生命科学学院，济南250022；2 济宁市第一人民医院)



冬虫夏草治疗糖尿病肾病作用机制研究进展

刘晓利1,2，吴玉梅1

(1 山东省医学科学院医学与生命科学学院，济南250022；2 济宁市第一人民医院)

摘要：糖尿病肾病(DN)是糖尿病常见的慢性微血管并发症之一，目前尚无有效治疗方法。近年来，关于冬虫夏草在肾脏疾病中的保护作用得到认可，可通过改善脂代谢、促进细胞外基质降解、抑制氧化应激、修复足细胞、抑制炎症反应、调节细胞因子、抑制肾细胞凋亡等多途径、多靶点抑制DN的发生、发展。

关键词：冬虫夏草；糖尿病肾病;氧化应激；细胞外基质；脂代谢；足细胞；细胞因子；细胞凋亡

糖尿病肾病(DN)是糖尿病常见的慢性微血管并发症之一，可导致慢性肾衰竭,其发病机制复杂，目前尚无有效治疗方法。冬虫夏草是我国名贵中药，具有补虚填精、保肺益肾、 止血化痰等作用。现代药理学发现，其具有调节免疫、抗肿瘤、抗氧化、抗纤维化、抗细胞凋亡等作用[1]。近年来，关于冬虫夏草在肾脏疾病中的保护作用已逐渐得到认可[2，3]。现对其治疗DN的作用机制综述如下。

1改善脂代谢紊乱

DN患者存在明显的脂质代谢异常[4]。高脂血症可导致肾小球毛细血管腔内脂栓的形成，损伤肾小球滤过膜，导致蛋白尿；此外，脂质在肾脏沉积可引起肾小球基膜增厚，细胞外基质聚集，导致肾小球硬化和肾小管损伤，最终导致肾功能受损。近年研究发现，冬虫夏草可激活腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)信号通路，减少脂肪酸和胆固醇的合成，同时调控脂质代谢过程中相关的基因表达、促进脂肪酸氧化、促使脂质代谢紊乱恢复正常[5]。Guo等[6]研究发现，虫草素可通过激活AMPK通路来改善脂代谢紊乱。苏岩等[7]亦通过实验证实，AMPK为虫草素调节脂质代谢的主要作用靶点。

2促进细胞外基质(ECM)降解

ECM合成及降解失衡是导致肾小球组织结构破坏乃至肾小球硬化的关键[8]。研究发现，冬虫夏草可通过调节基质金属蛋白酶-2/金属蛋白酶组织抑制剂-2在肾组织中的表达, 增加Ⅳ型胶原的降解, 减轻ECM在肾脏内的堆积, 延缓DN发展，且治疗越早，疗效越好[9，10]。陈叶等[11]研究发现，DN 确实存在组织型纤溶酶原激活物/纤溶酶原激活物抑制剂(t-PA/PAI)表达失衡,而经冬虫夏草干预后, DN大鼠一般情况较模型组好转, 血肌酐、尿素氮减少, 肾脏病理改变减轻，t-PA/PAI紊乱得到部分纠正, 提示冬虫夏草治疗DN的机制之一为纠正纤溶酶原系统的紊乱。Song等[12]研究也证实了以上观点。近年研究发现，冬虫夏草类真菌中提取出的多种新纤溶酶成分具有溶栓药物开发的巨大潜力[13，14]。

3抑制氧化应激

氧化应激被认为是糖尿病微血管及大血管并发症发展所涉及的主要途径的共同点，氧化和抗氧化平衡是维持人体内环境稳定的必要因素。DN时产生的过量活性氧簇(ROS)难以被机体清除，导致ROS蓄积于体内,最终引起细胞死亡，加快DN进展至终末期肾病[15]。黄可等[16]发现，冬虫夏草可改善DN大鼠的肾功能，降低体内ROS 及丙二醛水平，升高SOD和谷胱甘肽过氧化物酶(GPX) 水平。国外研究[17]发现，高糖状态下ROS的产生过多可能主要与线粒体功能紊乱有关，冬虫夏草制剂可通过抑制氧化应激、减轻线粒体损伤，发挥其抗肾脏纤维化作用[18]。同时可通过降低NADPH氧化酶活性和抑制ROS产生，改善白蛋白诱导的肾小管上皮细胞的间充质转化[19]。

4抑制炎症反应

DN的发生、发展中存在炎性细胞的浸润及炎性分子水平的升高，更有研究提出DN是一种糖脂代谢紊乱引起的炎症性疾病[20]。目前认为，单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)是使各种炎性细胞尤其是单核细胞向病变部位聚集的主要因子，而核因子-κB(NF-κB)是调控MCP-1基因表达的最重要的转录因子之一。研究发现，人工发酵冬虫夏草菌丝体干粉可抑制由NF-κB介导的炎症反应,减少肾脏单核巨噬细胞的浸润，降低纤维连接蛋白的沉积，发挥肾脏保护作用,且该作用独立于降糖作用之外[21]。彭琳等[22]研究发现，冬虫夏草菌粉可使肾间质巨噬细胞、Ⅳ型胶原在大鼠肾组织中的表达降低，抑制单核/ 巨噬细胞在糖尿病大鼠肾组织中的浸润, 抑制肾组织早期炎症反应。

5修复足细胞

足细胞是肾小球滤过屏障结构的主要成分，裂孔隔膜蛋白分子(nephrin、podocin)表达改变是足细胞损伤的重要标志。研究发现，DN大鼠肾小球足细胞中podocin和nephrin蛋白的表达均明显降低，裂孔膜结构和屏障功能的完整性降低，导致蛋白滤过加重[23]。潘梦舒等[24]采用冬虫夏草菌粉干预DN大鼠模型后发现，24 h尿白蛋白排泄率显著减少，肾小球肥大、肾小管变形明显减轻，足细胞的足突融合、裂孔隔膜消失、裂孔数目减少等病变明显改善，nephrin和podocin表达明显增加。其他研究也发现，冬虫夏草可通过恢复肾组织足细胞nephrin表达发挥肾脏保护作用[25，26]。

6调节细胞因子及生长因子

转化生长因子β(TGF-β) 是DN发生发展中的核心因子, 它可以参与调节细胞增殖和分化、增加ECM 的聚集、促进基质分子表面受体整合素的表达等促使肾小球肥大、纤维化。冬虫夏草可通过下调TGF-β的表达，从而抑制高糖诱导的大鼠肾小管上皮细胞转分化的发生[27，28]。施海涛等[29]选取人肾小球系膜细胞(HMC)为研究对象，观察冬虫夏草发酵菌粉对高糖培养下HMC 增殖的影响，发现冬虫夏草发酵菌粉可能是通过下调TGF-β1基因表达、抑制高糖下HMC 的增殖来延缓肾小球硬化的。

结缔组织生长因子(CTGF)是一种重要的促纤维化因子，可作为TGF-β1的下游效应介质，介导TGF-β1的促细胞外基质合成作用。Ito等[30]研究发现，DN患者肾小管萎缩明显的区域和间质纤维化的区域CTGF mRNA 表达明显增加，其表达高低与肾脏纤维化程度相关。有学者[31,32]发现，冬虫夏草制剂可通过下调TGF-β1、CTGF的表达从而实现对肾脏的保护及抗肾纤维化作用。亦有研究发现，冬虫夏草可通过调节血管内皮生长因子和色素上皮衍生因子，改善血管内皮损伤及慢性缺氧损伤，从而起到一定肾保护作用[33,34]。

7抑制肾脏细胞凋亡

近年来研究发现，细胞凋亡参与了糖尿病肾脏实质细胞的缺失，促进了DN的发生、发展，发酵冬虫夏草菌粉可降低促凋亡基因Bax 表达、增加抗凋亡基因Bcl-2表达，抑制DN大鼠的肾脏细胞凋亡率[35]。Bhaskaran 等[36]通过体外细胞培养实验发现，血管紧张素Ⅱ可诱导并启动肾小管上皮细胞的凋亡过程。涂珊等[37]发现，冬虫夏草提取液可通过抑制NRK-52E中Caspase-3的激活，抑制肾小管上皮细胞的凋亡。唐荣等[38]亦发现，冬虫夏草可能通过增加肾小管上皮细胞Klotho的基因表达、抑制p53/p21基因凋亡通路和Caspase-3的激活发挥肾脏保护作用。

综上所述，冬虫夏草可通过改善脂代谢、促进细胞外基质降解、抑制氧化应激、修复足细胞、抑制炎症反应、调节细胞因子、抑制肾细胞凋亡等多途径、多靶点抑制DN的发生、发展，具有良好的应用前景。

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收稿日期：(2015-03-11)

基金项目：山东省中医药管理局基金项目(2013-310)。

中图分类号：R587.2

文献标志码：A

文章编号：1002-266X(2015)46-0098-03

doi：10.3969/j.issn.1002-266X.2015.46.044