临床药师参与治疗鲍曼不动杆菌颅内感染患儿的药学实践

何霜霜，刘 腾

临床药师参与治疗鲍曼不动杆菌颅内感染患儿的药学实践

何霜霜1，刘 腾2*

目的 为临床救治重症难治性鲍曼不动杆菌颅内感染患儿提供用药参考。方法 通过分析临床药师参与救治我院1例鲍曼不动杆菌颅内感染患儿提供的药学服务，根据患者的病情变化，临床药师结合药物的药理药化知识，查阅相关文献资料，与临床医师共同协商，制定出最优的药物治疗方案。结果 通过临床医师及临床药师的共同努力，最终成功救治该患儿。结论 临床药师的参与可以协助医师制订安全、有效的治疗方案。

颅内感染；鲍曼不动杆菌；多粘菌素；患儿

0 引言

鲍曼不动杆菌属于非发酵革兰阴性杆菌，是一种条件致病菌，当机体免疫力下降或接受侵袭性操作治疗时，该菌易侵入机体引起感染。2011年中国CHINET细菌耐药性监测显示，不动杆菌属(鲍曼不动杆菌占88.6%)对亚胺培南和美罗培南的耐药率均大于60%，超过铜绿假单胞菌(分别为29.1%和25.1%)，对多黏菌素B和多黏菌素E的敏感率均在90%以上[1]，笔者参与了1例鲍曼不动杆菌引起的颅内感染患儿的抗感染治疗过程。现分析报告如下。

1 病例资料

患儿，男，13个月，汉族，身高60 cm，体重7 kg，2013年10月10日，因“纳差、体重不增加10个月，检查发现颅内占位1个月”收入神经外科，于10月9日行右额开颅经胼胝体穹窿间入路肿瘤大部切除术，患儿术后持续发热，心率快，转入ICU继续治疗，查血常规示WBC 8.81×109/L，GR% 82.4%。 查体：T 39.2 ℃，HR 165次/min，BP 96/45 mmHg，双肺听诊呼吸音粗，左右肺对称，可闻及明显干啰音、湿啰音、哮鸣音，心率165次/min，心律齐，腹部软，肠鸣音可闻及(2次/min)。

2 抗感染治疗经过

患儿于10月9日行右额开颅经胼胝体穹窿间入路肿瘤大部切除术后，为预防脑水肿，给予甘露醇脱水降颅压，同时给予丙戊酸钠口服溶液鼻饲及咪达唑仑静脉滴注预防癫疒间，奥美拉唑静脉滴注预防应激性溃疡，地塞米松防止颅内水肿，盐酸氨溴索静脉滴注化痰，氯化钾静脉补钾等营养支持治疗。 10月10日，患儿开始发热，最高体温39.2 ℃，脑脊液常规：外观黄浊，潘氏试验(++)，细胞数2 523/μL，白细胞数1 023/μL，多核细胞76.2%，单核细胞23.8%。脑脊液生化：氯化物120 mmol/L，糖1 mmol/L，蛋白329 mg/dL。脑脊液常规、生化均提示颅内感染，故经验性选用头孢他啶0.5 g q6h的给药方案。 10月11日，患儿脑脊液培养出鲍曼不动杆菌，对头孢吡肟、亚胺培南、美罗培南、左氧氟沙星、阿米卡星、哌拉西林/他唑巴坦、多粘菌素敏感。床旁胸片提示：两肺渗出性改变。患儿各项指标提示颅内感染明确，结合脑脊液培养药敏结果，药师建议将头孢他啶换为美罗培南300 mg q8h联合万古霉素300 mg q12h。 10月12日，患儿仍发热，体温最高38.8 ℃，患儿一直处于药物镇静状态，持续呼吸机辅助通气。脑脊液再次培养出鲍曼不动杆菌，血常规及脑脊液检查提示颅内感染进行性加重，药师嘱护士美罗培南每次持续3 h微泵泵入。建议同时脑室注射美罗培南5 mg q8h及万古霉素5 mg q12h。 10月17日，患儿仍发热，但体温较前明显下降。患儿脑脊液常规、生化指标均较前下降，CRP及PCT正常，提示颅内感染较前明显好转。患儿出现腹胀明显，大便次数增多，为黄褐色稀水样便。药师建议加用微生态制剂调节肠道菌群，做便培养明确诊断。

10月24日，患儿体温最高37.6 ℃，脑脊液常规：外观淡黄微浊，潘氏试验(+)，细胞数319/μL，白细胞数19/μL，多核细胞-，单核细胞-。脑脊液生化：氯化物118 mmol/L，糖3.6 mmol/L，蛋白357.8 mg/dL。痰培养检出鲍曼不动杆菌，对复方磺胺、四环素、多粘菌素敏感，其他抗菌药物均耐药。胸片检查示正常。脑脊液培养：无细菌生长。该患儿体温较前下降，血常规及脑脊液常规均示感染较前好转，且患儿长期气管插管呼吸机辅助通气，不排除检出菌为定植菌，停呼吸机辅助通气，改为持续面罩吸氧，继续目前治疗方案。 10月26日，患儿体温正常，病情平稳，查血常规、PCT、CRP正常，脑脊液常规、生化基本正常。美罗培南减量为500 mg qd，万古霉素减量为250 mg qd。 10月29日，患儿体温正常，查血常规、脑脊液常规、生化基本正常，抗感染治疗有效。医生考虑患儿使用抗菌药物19 d，患儿病情平稳，曾出现腹泻症状，故停用抗菌药物。 11月1日，停用抗菌药物 3 d 后，患儿再次发热，查血常规示WBC 15.92×109/L。PCT 0.28 ng/mL。脑脊液常规：淡黄微浊，潘氏试验(+)，细胞数602/μL，白细胞数102/μL，多核细胞2.9%，单核细胞97.1%。脑脊液培养：无细菌生长。药师建议选用多粘菌素脑室注射的给药方案。

11月3日，患儿仍发热，体温38 ℃，药师建议多粘菌素E 10 000 U qd脑室注射。 11月7日，患儿体温37.2 ℃，脑脊液常规、生化较前好转。脑脊液培养：无细菌生长。根据患儿临床症状及脑脊液检查，提示患儿感染明显好转，继续该抗感染方案治疗。 11月10日，患儿体温正常，前一日脑脊液常规、生化均正常。患儿脑脊液培养为阴性，故停用多粘菌素E。患儿近几日体温均正常，查血常规：WBC 9.63×109/L，N 49.5%。患儿血象恢复正常，脑脊液培养结果均为阴性，复查颅脑CT无异常，予出院。

3 讨论

3.1 初始抗菌药物使用分析 患儿13个月，行开颅手术，术后脑脊液培养出鲍曼不动杆菌，对头孢吡肟、亚胺培南、美罗培南、左氧氟沙星、阿米卡星、哌拉西林/他唑巴坦、多粘菌素敏感。患儿脑脊液培养第1次检出鲍曼不动杆菌。目前，条件致病菌是院内感染的主要病原体，细菌长期暴露于各种微生物产生的天然抗菌药物中以及人类滥用抗菌药物等，都使得细菌耐药越来越严重。在我院，除阿米卡星、多粘菌素外，鲍曼不动杆菌对其余抗菌药物的敏感率都不足20%，居我院脑脊液所有分离细菌的第2位，成为最主要的颅内感染致病菌之一。由于患有颅内肿瘤，患儿生长发育较同龄儿童迟缓，肝、肾功能尚未发育完全，在选择抗菌药物时有较多限制。阿米卡星有耳毒性和肾毒性；左氧氟沙星可影响软骨发育，引起关节损害与跟腱炎；亚胺培南难以透过血脑屏障且对中枢神经系统不良反应较大，有可能导致癫疒间，而美罗培南易渗入脑脊液达有效浓度，中枢神经系统不良反应发生率低于亚胺培南，可用于脑膜炎的治疗，所以在治疗上选用了同是碳青霉烯类的美罗培南。

患儿开颅术后1 d即有颅内感染症状，第2天脑脊液培养出鲍曼不动杆菌，对多种抗菌药物均敏感。虽然患儿培养出的细菌为革兰阴性菌，但考虑2012年我院送检细菌培养标本培养的阳性率仅为19.1%，不排除该患儿为混合感染可能。美国感染性疾病学会(IDSA)发布的临床指南推荐，对于颅脑贯通伤、神经外科术后以及脑脊液分流患儿，抗菌药物可选择万古霉素+头孢吡肟或头孢他啶或美罗培南[2]。故药师建议在治疗上选用美罗培南300 mg q8h的同时，联合万古霉素300 mg q12h。 在使用万古霉素联合美罗培南的第2天，患儿第2次培养出鲍曼不动杆菌，血常规及脑脊液检查提示颅内感染进行性加重。患儿培养出的细菌为敏感菌，万古霉素联合美罗培南可覆盖患儿颅内感染菌群，且剂量合适，药师仔细观察发现美罗培南输注时间较短。美罗培南为时间依赖性抗菌药物，体外研究和动物研究表明，持续输注或延长输注时间均可以增加T>最低抑菌浓度(MIC)时间。Lomaestro等[3]发现，美罗培南1.0 g q8h，每次持续输注3 h的给药方案，对于常见的耐药病原菌所致的医院感染可以达到接近最大的细菌学疗效，这一点对外科重症监护室(SICU)危重患者经验性抗感染时尤为重要。3 h输注的优点是既可以保证血药浓度、增加T>MIC时间，又可以保证药液在室温下的稳定性以及临床使用的方便[4]。药师嘱护士美罗培南每次持续3 h微泵泵入，以保证达到最大疗效。 患儿静脉使用抗菌药物疗效不明显，药师建议在加强全身抗菌药物治疗的前提下，应充分重视脑室的直接给药。刘正印等[5]则通过使用抗菌药物脑室冲洗引流，不但减少了全身用药剂量及其不良反应，同时提高了治疗颅内感染的疗效。且脑室内使用抗菌药物安全有效[6]。为提高脑室内抗菌药物浓度，在使用万古霉素联合美罗培南的第2天，药师建议在静脉使用抗菌药物的同时，脑室注射美罗培南5 mg及万古霉素5 mg。在调整抗菌药物的使用方法后，患儿体温明显下降。脑脊液常规、生化指标均较前好转。

3.2 患儿病情平稳后再发热的分析 患儿使用美罗培南联合万古霉素治疗16 d后，病情好转，减少抗菌药物剂量，在使用抗菌药物19 d后，患儿病情较平稳，医生考虑患儿曾出现腹泻症状，故停用抗菌药物。在停用抗菌药物3 d后，患儿再次发热，病情进一步恶化。耐药不动杆菌颅内感染的治疗非常困难，在使用抗菌药物有效时仍应给予足量足疗程，卫生部颁布的《抗菌药物临床应用指导则》指出，革兰阴性杆菌脑膜炎疗程至少4周，而该患儿发生颅内感染后使用抗菌药物仅19 d，使用抗菌药物疗程不足，导致病情反复。

药师建议给予脑室注射多粘菌素巩固治疗。原因如下：①美罗培南使用的剂量变化可能引起细菌耐药情况的变化。在使用美罗培南16 d时，减少了美罗培南的剂量，降低美罗培南的给药剂量使得血药浓度刚好位于耐药突变选择窗(MSW)，即MIC和防耐药变异浓度(MPC)之间的浓度范围，当药物浓度高于MIC并低于MPC时，导致耐药突变体的选择性扩增并产生耐药[7]。②患儿曾于10月24日痰培养检出鲍曼不动杆菌，对多粘菌素敏感，对碳青霉烯类耐药，患儿曾做开颅手术，且一直保留引流管，不排除呼吸道耐药鲍曼不动杆菌转移至颅内的可能。③2011年中国CHINET细菌耐药性监测显示，不动杆菌属(鲍曼不动杆菌占88.6%)对亚胺培南和美罗培南的耐药率均大于60%，对多黏菌素B和多黏菌素E的敏感率均在90%以上[8]。④有研究表明，脑室注射多粘菌素，能有效治疗鲍曼不动杆菌引起的颅内感染[9]。综上所述，药师建议选用脑室注射多粘菌素E，2岁以下患儿脑室注射多粘菌素的推荐剂量为2万U，1次/d。由于该患儿生长发育较同龄儿童迟缓，只有7 kg，并考虑该药物的肾毒性及治疗的长疗程，因此初始治疗剂量选择了1万U，1次/d。患儿脑室在注射多粘菌素E 8 d后，体温、血象恢复正常，脑脊液培养结果均为阴性，复查颅脑CT无异常后出院。

3.3 药学监护要点 ①肾功能监护。患儿13个月，肾功能尚未发育完全，万古霉素和多粘菌素均有肾毒性，该患儿先后使用万古霉素和多粘菌素，容易并发肾功能损害，所以应定期监测肾功能变化，如肌酐值异常，应及时调整方案。该患儿先后使用万古霉素18 d，多粘菌素8 d，肾功能无异常变化。 ②药物相互作用。美罗培南与丙戊酸钠等抗癫疒间药合用可使抗癫疒间药的血药浓度降低，从而导致癫疒间再发作，故临床药师应密切关注患儿情况，如发生癫疒间，及时增加药物剂量。患儿在使用美罗培南期间并未出现癫疒间症状。 ③抗生素相关性腹泻。患儿使用万古霉素联合美罗培南5 d后，出现腹胀明显，且有腹泻症状，便培养提示细菌数量少，考虑抗菌药物使用相关。卢丽莉[10]对1980-2008年应用益生菌治疗小儿抗生素相关性腹泻的随机对照研究进行系统评价。结果证实，益生菌治疗小儿抗生素相关性腹泻有明显效果，安全性较高，有利于小儿健康生长。因此，药师建议在发生腹泻症状时加用微生态制剂调节肠道菌群，之后未再出现腹泻症状。

4 体会

鲍曼不动杆菌是条件致病菌，广泛分布于医院环境，易在住院患者皮肤、结膜、口腔、呼吸道、胃肠道及泌尿生殖道等部位定植[11]。是开颅术后颅内感染的常见病原菌，居我院脑脊液所有分离细菌的第2位。有报道，鲍曼不动杆菌对碳青霉烯耐药的主要分子机制包括[12]：①产生碳青霉烯酶；②膜孔道蛋白缺失；③药物主动外排泵的过度表达；④青霉素结合蛋白改变等。我院鲍曼不动杆菌除对阿米卡星、多粘菌素外，对其余抗菌药物的敏感率都不足20%。同时，由于该患儿为13个月的小儿，且生长发育较同龄儿童迟缓，患儿的肝、肾功能尚未发育完全，在选择药物上有较多限制，因此，对于该患儿鲍曼不动杆菌所致的颅内感染的治疗是非常困难的。临床药师在整个治疗过程中，充分运用了药学知识，与医生、护士及其家属细心沟通药物的选用及使用方法，并且密切监护药物的不良反应及相互作用，指导患者安全、有效、合理地使用药物。

[1] 胡付品,朱德妹,汪复,等.2011年中国CHINET细菌耐药性监测[J].中国感染与化疗杂志,2012,9:326.

[2] 周丽华.颅内感染病例药学监护[J].抗感染药学,2008,5(2):105.

[3] Lomaestro BM,Drusano GL.Pharmacodynamic evaluation of ex-tending the administration time of meropenem using a Monte Carlosimulation[J].Antimicrob Agents Chemother,2005,49(1):461-463.

[4] Dandekar PK,Maglio D,Sutherland CA,et al.Pharmacoki-netics of meropenem 0.5 and 2 g every 8 hours as a 3-hour in-fusion[J].Pharmacotherapy,2003,23(8):988-991.

[5] 刘正印,王爱霞,李太生,等.隐球菌性脑膜炎26例临床分析[J].中华内科杂志,2002,41(8):541-543.

[6] Pfausler B,Spiss H,Beer R,et al.Treatment of staphylococcalventriculitis associated with external cerebrospinal fluid drains：a prospective randomized trial of intravenous compared with in-traventricularvancomycin therapy [J].Neurosurgery,2003,98(5):1040-1044.

[7] 李朝霞,刘又宁.细菌耐药突变选择窗理论与抗菌药物合理应用[J].中国药学杂志,2006,41(1):1201-1205.

[8] 胡付品,朱德妹,汪复,等.2011年中国CHINET细菌耐药性监测[J].中国感染与化疗杂志,2012,9:326.

[9] Nation RL,Li J.Colistin in the 21st century[J].Curr Opin Infect Dis,2009,22:535-543.

[10] 卢丽莉.益生菌治疗小儿抗生素相关性腹泻随机对照研究的Meta分析[J].临床儿科杂志,2010,28:1083-1085.

[11] Munoz-Price LS,Robert AW.Acinetobacter Infection[J].N Engl J Med,2008,358:1271-1281.

[12] 应春妹,翁文浩.鲍曼不动杆菌多重耐药机制研究进展[J].检验医学,2007,22(2):208.

Clinical pharmacists participated in the treatment ofAcinetobacterbaumanniiintracranial infections in children

HE Shuang-shuang1，LIU Teng2*

(1.Department of Pharmacy,Third Affiliated Hospital,Third Military Medical University,Chongqing 400042,China; 2.Department of Pharmacy,Beijing Tiantan Hospital,Capital Medical University,Beijing 100050,China)

Objective To provide reference for clinical pharmacist and physicians working together to treat severe refractoryAcinetobacterbaumanniiintracranial infections in children.Methods The process of clinical pharmacist participating indrug therapy for the patient suffering fromAcinetobacterbaumanniiintracranial infections in children was retrospectively analyzed.The clinical pharmacist can closely cooperate with the physicians by using their pharmaceutical knowledge and the evidence-based literatures.Results The children was finally cured and discharged from hospital.Conclusion Clinical pharmacists′ participation is helpful for doctors to make safe and effective medication.

Intracranial infection;Acinetobacterbaumannii; Polymyxin; Children

2014-11-05

1.第三军医大学第三附属医院药剂科，重庆 400042；2.首都医科大学附属北京天坛医院药剂科，北京 100050

*通信作者

10.14053/j.cnki.ppcr.201507022