临床药师对应用来那度胺后产生重度药物疹患者的药学服务

伊 佳，黄立峰，陈万生

临床药师对应用来那度胺后产生重度药物疹患者的药学服务

伊 佳，黄立峰，陈万生*

目的 探讨对非霍奇金淋巴瘤患者应用来那度胺后产生重度药物疹的药学服务，促进合理用药。方法 临床药师协助医师为患者制定个体化治疗方案，从药物的选择、给药剂量以及不良反应预计等方面，提出药学观点并提供合理的药学服务。结果 经治疗后患者逐步恢复正常，临床药师与医师共同制定药物治疗方案，对患者进行药学监护，提高了患者治疗效果，减少了药物的不良反应。结论 临床药师利用自己的专业知识参与到重症药物疹患者的临床治疗过程，使患者得到最大的收益。

药物疹；非霍奇淋巴瘤；药学监护

0 引言

药物疹是一种常见的药物不良反应(ADR)，是药物通过静脉、肌肉、口服、吸入等途径进入人体引起的皮肤粘膜反应，且累及机体多器官，若未得到及时、有效治疗可导致死亡[1]，因此对于严重的药物疹，应及时有效地进行治疗。药学监护是临床药师工作的一部分，也是药师工作模式从传统的药品供应向提供药学技术型服务转变的重要区别与标志。笔者在血液科查房，监护的重点对象为淋巴瘤患者，发现有药物不良反应发生的情况都会及时介入，为医护人员与患者提供有效的药学支持与服务。本文主要阐述临床药师参与1例非霍奇淋巴瘤患者应用来那度胺后产生重度药物疹病例的工作体会及临床药师在治疗中发挥的作用。

1 病例情况

患者，老年男性，因淋巴结肿大11个月，发热、腹泻伴全身广泛皮疹4 d入院求治。患者2014年8月开始无明显诱因出现发热，伴乏力盗汗等，颈部淋巴结活检示非霍奇金淋巴瘤。2014年9月开始予CHOP(环磷酰胺800 mg d1+长春地辛4 mg d1+多美素60 mg d1+强的松片60 mg d1-d5)化疗，至2014年12月期间共进行2次化疗，此间患者反复发热，经实验室检查及影像学检查确定为肺部感染，进行相应抗感染治疗。12月15日起自服来那度胺10 mg 1次/d+强的松30 mg 1次/d方案化疗，21日起患者再次发热，伴有腹泻和全身皮疹，于12月30日入我院，患者入院时查体：体温38 ℃，心率67次/min，呼吸21次/min，血压145/70 mmHg。贫血貌，颜面部、全身躯干出现广泛暗红色皮疹，压力下不褪色，局部融合，有水疱并伴破溃渗出。白细胞0.8×109/L，中性粒细胞、淋巴细胞、单核细胞、嗜酸性粒细胞及嗜碱性粒细胞均不可见，红细胞3.01×1012/L，血小板35×109/L，超敏C反应蛋白69 mg/L，淀粉酶217 U/L。入院诊断：非霍奇金淋巴瘤；药物疹(重型)；急性胃肠炎；高血压。

2 治疗经过

第1日患者体温38 ℃，全身躯干广泛暗红色皮疹，部分皮肤出现水疱，部分皮肤有破溃，腹泻为水样便，精神差，予禁食，停所有在用药物，予注射用甲泼尼龙琥珀酸钠40 mg bid治疗药物疹；注射用亚胺培南西司他丁钠0.5 g bid抗感染；粒细胞集落刺激因子300 μg qd升白细胞；注射用兰索拉唑钠30 mg bid抑酸护胃；醋酸奥曲肽注射液1.2 mg qd减少胰液分泌；还原型谷胱甘肽1.8 g qd护肝；盐酸洛哌丁胺胶囊 12 mg每日累积，蒙脱石散3 g tid止泻；厄贝沙坦150 mg qd降压；脂肪乳、复合氨基酸、复合维生素、电解质营养支持，平衡电解质。皮肤局部给予甲紫溶液外敷。第2日患者仍有发热，皮疹颜色变深，水疱部分破溃有渗出，口唇及会阴部糜烂明显，口腔溃疡疼痛难忍，水样便一日10余次，无法入睡。皮肤科会诊后，皮疹治疗方案改为予丙种球蛋白20 g/d×3+甲泼尼龙琥珀酸钠40 mg bid治疗，同时加用丙酸倍氯米松和重组牛碱性成纤维细胞生长因子外敷皮肤表面，口腔溃疡膜敷口内溃疡处。第4日患者血压147/90 mmHg低热，皮肤颜色转深，腹泻仍无好转，白细胞6×109/L，中性粒细胞计数5.05×109/L淋巴细胞计数0.86×109/L，红细胞3.09×1012/L，血小板27×109/L，超敏C反应蛋白22 mg/L，电解质水平正常，粪检有粘液及隐血，考虑胃肠道感染，加用盐酸黄连素0.4 g tid口服，同时蒙脱石散晨起加倍。第5日患者仍发热、腹泻，背部皮肤皮疹颜色转深明显，破溃部分剥脱松懈，会阴部糜烂明显，血培养结果显示为革兰阳性菌感染，考虑患者同时存在皮肤感染及肠道感染，因此停用亚胺培南西司他丁钠，改用注射用替考拉宁0.4 g qd抗感染。第8日患者少部分皮肤脱落，表面少许渗出，调整抗感染用药为利福昔明片0.2 g bid，同时予双歧三联活菌胶囊调节肠道菌群，甲泼尼龙琥珀酸钠调整为20 mg bid，其余治疗不变。第13日患者无发热，腹泻较前好转，颜面及躯干大部分皮肤脱落，以背部为明显，少许表面有渗出，会阴部皮肤仍有糜烂，停用利福昔明。第19日患者无发热，仍有腹泻，为4～5次/d，颜面及躯干部大部分皮肤脱落更新完毕，背部及阴囊皮肤少许表面有破溃渗出，口腔溃疡好转，阴囊肿胀，要求转地区医院进行继续治疗。

3 药学监护与分析

3.1 重型药物疹的用药方案与监护 药物疹是一种常见的药物不良反应，是药物通过静脉、肌肉、口服、吸入等途径进入人体引起的皮肤粘膜反应。其中大疱性表皮松解萎缩坏死型药疹是最严重的类型之一[2]，由于黏膜皮肤广泛受损并伴有全身中毒症状及内脏受累，很容易继发皮肤及系统性感染等合并症，治疗不及时可导致死亡。本病的治疗应早期、足量使用糖皮质激素；预防继发感染；进行营养支持及维持水电平衡；加强局部治疗与护理。重症药疹目前尚无特效治疗方法，系统应用糖皮质激素是临床首选治疗方法，但长时间、大剂量应用激素易发生不良反应，增加患者病死率，尤其是高血压、糖尿病等患者[3]。本例选择的是丙种球蛋白20 g/d×3+甲泼尼龙琥珀酸钠40 mg bid治疗，丙酸倍氯米松和重组牛碱性成纤维细胞生长因子外敷皮肤表面。根据《糖皮质激素类药物临床应用指导原则》，糖皮质及时冲击治疗适用于危重症病人的抢救，如暴发性感染、过敏性休克、严重哮喘持续状态、过敏性喉头水肿、狼疮性脑病、重症大疱性皮肤病、重症药疹、急进性肾炎等，药师曾建议使用更大剂量的冲击疗法，以迅速控制病情发展，但医师考虑后未予采纳，是由于患者本身基础疾病为非霍奇淋巴瘤，基础条件差，且既往有过150/110 mmHg的血压史，恐大量使用糖皮质激素后带来不可预知的影响。甲泼尼龙琥珀酸钠40 mg bid治疗7 d后，患者有明显好转，即及时予以减量。

3.2 抗菌药物的选择与监护 对于化疗后处于粒细胞缺乏期的非霍奇金淋巴瘤患者，出现发热伴腹泻症状首先考虑是否存在重度感染的可能。按《2012年中国中性粒细胞缺乏伴发热患者抗菌药物临床应用指南》标准，本例患者同时存在严重中性粒细胞缺乏(首诊日中性粒细胞无法检出)、口腔黏膜炎、胃肠道症状，在风险评估中应属极高危患者，静脉应用可覆盖铜绿假单胞菌和其他严重革兰阴性菌的广谱抗菌药物。对于高危患者，指南推荐单一使用抗假单胞菌β-内酰胺类药物，包括哌拉西林-他唑巴坦、头孢哌酮-舒巴坦、碳青霉烯类(亚胺培南-西司他丁、美罗培南或帕尼培南-倍他米隆)、头孢吡肟或头孢他啶。因此初始的抗感染药物选择使用注射用亚胺培南西司他丁钠是正确的。在使用亚胺培南西司他丁4 d后，患者仍有低烧，且有大面积的皮肤感染，同时血培养结果显示有阳性菌感染，因此根据指南选择了不良反应较小的替考拉宁。在使用替考拉宁3 d后，患者无发热，皮肤感染转好，但是胃肠道感染仍然存在，药师建议可选用利福昔明，同时应加用微生态药物以调节肠道菌群。利福昔明是利福霉素衍生物，对多数革兰阳性和革兰阴性细菌，包括需氧菌和厌氧菌的感染具有杀菌作用，对革兰阳性需氧菌中的金黄色酿脓葡萄球菌、表皮葡萄球菌及粪链球菌； 对革兰阴性不规则氧菌中的沙门菌属、大肠杆菌、志贺菌属、小肠结肠炎耶尔森氏菌、球菌；革兰阴性厌氧菌中的拟杆菌属有高度活性，因此已广泛应用于感染性腹泻的治疗过程中。利福昔明口服时不被肠道吸收，通过杀灭肠道的病原体而在局部发挥抗菌作用，与其他药物几乎不发生相互作用，引起全身不良反应的危险很低[4]。腹泻发生时，肠道中的双歧杆菌、乳酸杆菌及类杆菌等有益菌群显著减少，使肠道内环境发生紊乱，导致严重的菌群失调，使用抗菌药物可进一步破坏肠道内微生态平衡，因此加用微生态制剂可以改善肠道菌群失调，维持肠道微生态平衡。

3.3 血压的控制与监护 患者入院时血压为服药后145/70 mmHg，所用药物为厄贝沙坦150 mg qd，至入院第4日，晨起血压为147/90 mmHg，医师计划更换降压药，但是药师建议在药疹治疗尚未见效前，勿更改降压药，但用药频次可改为厄贝沙坦150 mg bid，此后血压控制一直平稳。

4 讨论

4.1 来那度胺的不良反应及防治 来那度胺是沙利度胺的4-氨-戊二酰基衍生物，是继沙利度胺之后的新一代免疫调节药物。现临床上主要用于多发性骨髓瘤、淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病以及骨髓增生异常综合征等血液系统疾病的治疗。来那度胺已确认的不良反应包括感染、嗜中性粒细胞减少、皮疹、血小板减少和血栓并发症(包括深静脉血栓和肺栓塞)、新恶性肿瘤等[5]。来那度胺能减少肿瘤坏死因子(TNF-α)、IL-1、IL-6等炎性细胞因子的生成，研究表明，来那度胺可以通过调节IL-10水平来调节免疫细胞和微环境中某些细胞因子的水平，从而促进肿瘤细胞凋亡[6]。

由于与沙利度胺的结构相似，来那度胺可能在人体上表现出生殖毒性，而FDA已就此要求其说明书上以黑框警示此风险。来那度胺一个较高发生率的不良反应就是嗜中性粒细胞及血小板减少[7]，由于其对血液系统的毒性与剂量具有相关性，可以通过降低剂量预防或降低风险；在发生不良反应后，患者可能需要中断用药或降低剂量或使用血液制品和生长因子。当与其他药物如地塞米松等联用的时候[8]，患者深静脉血栓和肺栓塞的风险将升高，但是预防性应用阿司匹林、华法林以及依诺肝素等常规抗凝药物可降低血栓事件风险，如发生血栓事件时，应立即停药，并开始抗凝治疗。应用来那度胺时，可能会出现消化系统的不良反应诸如恶心、呕吐、腹泻和便秘等。对腹泻患者，在排除活动性感染后可适当使用止泻药；出现便秘时，必要时使用缓泻药。此外，来那度胺还会增加第二原发恶性肿瘤的风险、引起肝损伤、引发皮肤病变等。同时，有些患者疾病再次复发后对此药应答减低、甚至出现耐药[9]，也为临床的合理使用提出了新的难题。

4.2 普通非霍奇淋巴瘤患者的药学监护要点 非霍奇金淋巴瘤是我院血液科经常收治的病种，也是临床药师查房中重点观察和监护的对象，由于其恶性度高，发展迅速，死亡率高，且其治疗方案较为固定，标准一线化疗方案为CHOP方案(环磷酰胺 750 mg/m2iv+柔红霉素或多柔比星40 mg/m2iv+长春新碱1.4 mg/m2iv，d1，泼尼松100 mg po，dl-5)，因此大部分情况，笔者监护的重点主要在姑息治疗及提高患者生存质量方面。

对于化疗患者，恶心呕吐是最常见的不良反应，因此在监护其护胃用药的同时，药师嘱家属回家后准备高蛋白低嘌呤、高维生素软食或半流质饮食，注意照顾患者情绪，在患者呕吐时候表现出耐心与关怀，同时请患者饮食习惯改为少食多餐，以改善纳差。骨髓抑制在化疗后第7～14天最可能会产生，严重者可能会产生感染，若粒细胞缺乏时，感染可能更难以控制，本例患者就产生了长期的、难治的肺部感染。因此在监护时，药师应密切监察血常规，及时提请医师对升白细胞及血小板的药物进行调整；同时也应嘱咐患者与家属注意营养，加强自我保护与家中护理，避免去人多、陌生的环境，预防感染。而发生感染后，药师的监护重点就转移到抗菌药物的合理选择、抗感染方案是否有效以及避免抗菌药物滥用的方面。在监护过程中，也应监测心率变化、肌张力变化，常规询问是否有气短、胸闷、漏尿、末梢麻木等情况，以及时发现化疗可能带来的不良反应。非霍奇淋巴瘤的监护，不应单纯对患者进行用药教育，还应请患者家属协助，共同及时发现异常，以提早干预，尽量使患者获得较长、较高质量的生存期。

这是一例非霍奇淋巴瘤患者应用来那度胺后产生重度药物疹的病例，入院后患者停用一切在用药物，治疗上迅速采用足量糖皮质激素加丙种球蛋白迅速控制皮肤症状，同时禁食、抑酸、抑制胰酶分泌、控制感染、止泻、降压、营养支持、患者病情好转要求出院。临床药师参与治疗方案的制定与调整，保证用药的安全、合理，同时积极与患者及家属沟通，进行用药教育，最大程度地提高患者的生命质量。

[1]杨胜,张冬惠,王绍谦,等.免疫吸附血液灌流治疗重症药疹临床观察[J].当代医学,2011,17(26):93-95.

[2]杨莉,郑艳华,靳海燕.1例重症药物疹合并糖尿病患者的护理[J].中国实用医药,2010,5(14):196-197.

[3]刘荣荣,朱红,何春涤.糖皮质激素联合丙种球蛋白治疗重症药疹临床分析[J].中华实用诊断与治疗杂志,2012,26(7):698-699.

[4]谢晨,刘文芝,官永海,等.利福昔明治疗成人急性细菌性腹泻的临床研究[J].国际流行病学传染病学杂志,2008,35(4):239-240.

[5]Alegre A,Vicuna I,Aguado B.Safety and Efficacy of lenalidomide in relapsed or refractory multiple myeloma[J].Clin Med Insights Oncol,2012,6:1-10.

[6]Ferrajoli A,Lee BN,Schlete EJ,et al.Lenalidomide inducescomplete and partial remissions in patients with replapsed and refractory chronic lymphocytic leukemia[J].Blood,2008,111(11):5291-5297.

[7]Vij R.Treatment-related adverse events in patients with relapsed/refractory multiple myeloma[J].Oncology (Williston Park),2011,25(Suppl 2):45-55.

[8]Palumbo A,Freeman J,Weiss L,et al.The clinical safety of lenalidomide in multiple myeloma and myelodysplastic syndromes[J].Expert Opin Drug Saf,2012,11(1):107-120.

[9]Gretz MA,Kumar S,Lacy Mq,et al.Srem cell transplantation in multiple myeloma :impact of response failure thalidomide or lenadomide induction[J].Blood,2010,115(12):2348-2353.

Pharmaceutical care on the patient with severe drug eruption after application of lenalidomide

YI Jia,HUANG Li-feng,CHEN Wan-sheng*

(Department of Pharmacy，Changzheng Hospital Affiliated to Second Military Medical University，Shanghai 200003 China)

Objective To explore the method of the clinical pharmacist care for a patient with non-Hodgkin′s lymphoma and severe drug eruption after application of lenalidomide for promoting rational drug use. Methods Clinical pharmacists assisted physicians in making individual treatment plan,in respects of drug selection,drug dosage and adverse drug reaction monitoring. Results After treatment,the patient had recovered gradually. Clinical pharmacist participated in clinical treatment and provided pharmaceutical care for patients to enhance therapeutic efficacy and patient-based compliance and avoided adverse drug reactions.Conclusion Clinical pharmacists can participate in the clinical course of treatment,so that patients with severe drug eruption can get the maximum benefit.

Drug eruption; Non-Hodgkin′s lymphoma; Pharmaceutical care

2014-00-00

第二军医大学附属长征医院药学部，上海 200003

*通信作者

10.14053/j.cnki.ppcr.201507021