HER-2过表达与骨肉瘤预后关系的Meta分析

王春燕，汤丽娜，祁伟祥，张剑军，郑水儿，姚阳，林峰

(1苏州大学医学部，江苏苏州 215000；2上海交通大学附属第六人民医院)

HER-2过表达与骨肉瘤预后关系的Meta分析

王春燕1，2，汤丽娜2，祁伟祥2，张剑军2，郑水儿2，姚阳2，林峰2

(1苏州大学医学部，江苏苏州 215000；2上海交通大学附属第六人民医院)

目的 综合评价人类表皮生长因子受体2(HER-2)过表达与骨肉瘤预后的关系。方法 利用计算机检索Cochrane Library、PubMed、EMBase、中国知网、万方和维普等数据库，按照文献纳入标准和排除标准选择研究文献，评价文献质量，并提取资料。采用STATA 12.0软件进行Meta分析，计算HER-2过表达与骨肉瘤预后关系的合并相对危险度(RR)，并进行敏感性分析和发表偏倚检验。结果 最终纳入6篇阳性—阴性对照研究，共包括HER-2阳性患者99例和阴性患者237例。Meta分析结果显示，在所有纳入研究中，HER-2阳性患者5年总生存期时间比阴性患者短(RR=1.56，95%CI为1.22～2.00，P<0.01)。结论 HER-2过表达为骨肉瘤的不利预后因素。

骨肿瘤；骨肉瘤；人类表皮生长因子受体；预后；Meta分析

目前，骨肉瘤应用综合治疗可使5年生存率提高到65%～70%，但仍有35%～45%的患者发生CT检查可见的肺转移[1]，并成为影响患者预后的主要因素。多项研究证明，人类表皮生长因子受体2(HER-2)过表达与多种肿瘤的发生、发展密切相关。HER-2癌基因又名C-erbB-2，位于17q21；其表达的蛋白质是分子量为185 kD的糖蛋白，位于细胞膜上，具有细胞内酪氨酸激酶活性和细胞外连接结合区域，前者通过细胞信号转导途径抑制细胞凋亡。其氨基酸序列和结构与表皮生长因子受体(EGFR)相似[2]。目前，HER-2过表达与骨肉瘤预后关系的研究结果不一致[3]。2013年6月～2014年8月，我们针对国内外有关HER-2过表达与骨肉瘤预后的对照研究进行大样本的Meta分析，旨在更精确地分析两者的关系，为临床工作提供依据。

1 资料与方法

1.1 文献检索 英文检索词包括osteosarcoma、HER-2、C-erbB-2、neu、EGFR，中文检索词包括骨肉瘤、表皮生长因子受体、过表达。利用计算机检索 Cochrane Library、PubMed、EMBase、中国知网、万方和维普等数据库，同时手工检索所有纳入的参考文献。采用主题词与自由词相结合的方式进行检索，并通过多次预检索后确定检索策略。检索文献的语言为英语或汉语。纳入文献的发表时间更新至2014年3月20日。

1.2 文献纳入与排除标准 纳入标准：①公开发表的关于HER-2是否表达与骨肉瘤预后关系的对照研究；②HER-2表达与否均经疫组化法或蛋白质免疫印记法证实；③入组患者均经病理组织学确诊；④各研究随访时间≥5 a；⑤统计学方法应用恰当，数据质量可靠，结果表达明确 ；⑥对源于同一人群、数据使用一致的重复发表文献，选择样本量最大的一篇文献作为本研究文献。排除标准：①综述、会议摘要、病例报道及 Meta 分析类文章；②原始文献研究对象不是人类；③重复报道、数据描述不清的研究；④病例未经病理组织学确诊，或HER-2表达水平不清；⑤随访时间<5 a。

1.3 文献质量评价 参考英国牛津循证医学中心文献严格评价项目(2004)纳入的所有研究质量评价标准，内容包括:①诊断标准交待是否清楚；②阳性组是否与病例阴性组具有可比性；③基因检测方法是否合理；④样本量是否充足；⑤数据是否充分。

1.4 文献筛选和资料提取 由2名研究人员独立阅读通过检索获得文献的题名和摘要，在排除明显不符合纳入标准的文献后，对可能符合纳入标准的文献进行全文阅读，以确定其是否符合纳入标准。由2名研究人员交叉核对纳入的文献，对有分歧的文献，通过讨论或由第3名研究人员决定是否纳入该文献。提取的资料包括作者、杂志、发表时间、病例数目、检测方法及标准、阳性组与阴性组的5年总生存期(OS)。

1.5 统计学方法 采用STATA12.0统计软件。相对危险度(RR)及其95%可信区间(CI)表示两组的效应量。检验纳入各项对照研究间的异质性，以I2值反应同质程度。如无显著异质性(P>0.10，I2≤50%)，采用固定效应模型进行分析 ；如存在显著异质性(P≤0.10，I2>50%)，采用随机效应模型进行分析。采用依次减少1篇文献的方法进行敏感性分析。以 Begg′s test 绘制漏斗图，并行 Egger′s test 分析，检验漏斗图的对称性，从而识别文献是否存在发表性偏倚；如存在发表性偏倚，则用剪补法修正。

2 结果

2.1 文献检索及质量评价结果 最终纳入 6 篇文献[4～9]，阳性组99例，阴性组 237 例。质量评价结果显示，诊断标准明确，阳性、阴性组间可比，样本量充足，基因检测方法合理，结果数据明确。

2.2 Meta分析结果 各研究间不存在显著异质性(P=0.084，I2=48.5%)，因此采用固定效应模型进行分析。阳性组与阴性组的分析结果显示，阳性组骨肉瘤的预后差于阴性组(RR=1.56，95%CI为1.22～2.00，P<0.01)。见图1。

2.3 敏感性与发表偏倚分析结果 依次排除每篇文献以检验结果的敏感性，相应的合并后RR值差异无统计学意义，提示本研究结论稳定性好。纳入的6篇文献均完整地出现在漏斗图上，并且以合并效应量RR值为中心散开分布，基本对称，呈倒置漏斗形。Begg′s Test示z=-0.19，P=0.851，提示无明显发表性偏倚(见图 2)。Egger′s test分析显示，t=-0.59，P=0.585，95%CI为-6.21～4.02，提示均无明显发表性偏倚。

3 讨论

目前，已有多个研究评价了HER-2 基因过表达与恶性肿瘤预后的关系，并被证实为乳腺癌、卵巢癌、肺癌等预后的不良因素[10，11]，关于HER-2过表达与骨肉瘤预后关系的研究很多[12，13]，但无统一结论。 因此，本研究试图通过分析大样本研究的结果，以明确HER-2过表达与骨肉瘤预后的关系。

现已证明，HER-2 具有转移启动子的作用。它通过激活 PI3K/AKT生存通路使癌细胞增殖活性增高，凋亡受到抑制，从而获得较强的生长优势；此外, HER-2 与其他酪氨酸激酶受体家族中的其他成员一样，不仅对细胞的生长分化进行调控，而且影响细胞的运动和黏附能力，从多方面参与肿瘤细胞的转移过程。该基因过度表达可促进金属基质蛋白酶(MMPs) 的分泌，降解细胞外基质和基底膜，增强肿瘤细胞的浸润能力，并上调肿瘤细胞的血管内皮生长因子(VEGF)表达，增强肿瘤细胞与内皮细胞黏附，从而诱导血管生成和血管植入，促进肿瘤的转移。HER-2的高表达使肿瘤细胞增生、存活、抗凋亡能力增加，迁移和浸润的能力增加，往往预示着患者预后不佳[14]。

LI等[15]曾做过一项关于HER-2过表达与骨肉瘤预后关系的Meta分析，结果显示，HER-2过表达为骨肉瘤预后的不良因素，但其判断骨肉瘤预后的因素为2 a生存时间，随访时间较短，不足以说明HER-2过表达与骨肉瘤患者长期预后的关系。本文中纳入的骨肉瘤患者随访时间均≥5 a，且切判断预后的因素为5年OS，能更详细反地映患者的生存情况。结果显示：RR=1.56，95%CI：1.22～2.00，P<0.01，所以，从5 a且OS来看，HER-2过表达依然为骨肉瘤预后的不良因素。

本研究通过通过敏感性分析验证了结果的稳定性好，然后通过 Begg′s test 和 Egger′s test 分析纳入文献是否存在发表偏倚，结果未发现发表偏倚，表明该 Meta 分析的结果是可靠的。然而，由于本研究采纳文献的文种限制于英文和中文，限制了其他文种文献的纳入。综上所述，本 Meta 分析认为，HER-2过表达为骨肉瘤预后的不利因素。然而，这一结论仍需要更多且大样本的阳性—阴性对照研究以得到更加确切而充分的循证依据加以验证。

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林峰，E-mail: larry_lin57@hotmail.com

10.3969/j.issn.1002-266X.2015.08.029

R738.1

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1002-266X(2015)08-0070-03

2014-08-14)