北医三院成功实施全国首例皮肤癌高剂量率近距离放疗

本刊讯 前不久，北京大学第三医院肿瘤放疗科成功为一名高龄皮肤癌患者实施192Ir高剂量率近距离放疗，属国内首例。

患者罗先生，83岁，左前臂患有硬币大小的皮肤鳞癌，因患糖尿病、冠心病多年且长期服用抗凝药。患者对手术有顾虑转而就诊肿瘤放疗门诊。肿瘤放疗科主任王俊杰带领全科医师、物理师、技师查房共同讨论，廖安燕副主任医师查阅国外有关皮肤癌高剂量率放疗的文献在科内汇报，科室同仁一致认为，该患者适合做高剂量率近距离放疗。 患者治疗之前行CT模拟定位联合超声探查肿瘤浸润的深度，基于CT做好治疗计划及剂量计算的验证。采用表面施源器（Leipzig型号），一种钨钢合金材料制成的施源器，内直径1～3cm，源皮距1.5cm，施源器表面覆盖1mm的塑料薄膜。在最合适的位置固定施源器，并指示患者保持几分钟内不能移动，使患者得以顺利开展治疗。

皮肤癌是一种很常见的癌症，发病率高，死亡率低。然而，若是长在面部或其他重要部位，则手术有可能带来毁容或其他影响。近距离放射治疗的主要适应症是早期的皮肤癌，通常位于如鼻子、眼睑、面颊、口唇、耳朵和头皮、四肢等美容效果非常重要的区域。患者手术切除后切缘阳性或者安全界不够的情况也可选择接受术后近距离放疗。近距离放射治疗也可以用作晚期皮肤癌常规外放射治疗后的推量技术。目前欧美国家应用该项技术治疗皮肤癌非常广泛，技术成熟，而国内未见报道。

（廖安燕）

GLUT3底物识别与转运的分子机制被揭示

为肿瘤治疗研究提供新基础

本刊讯 2015年7月15日，清华大学医学院颜宁研究组在《自然》在线发表《葡萄糖转运蛋白识别与转运底物的分子基础》，报道了人源葡萄糖转运蛋白GLUT3处于不同构象的3个高分辨率晶体结构，并通过与之前该组解析的GLUT1的结构比对，完整揭示了葡萄糖转运蛋白底物识别与转运的分子机制，为基于结构的小分子设计提供了直接依据。

葡萄糖是地球上各种生物最主要的能源物质，为生长代谢提供能量，并且作为前体参与合成其他生命组成大分子。葡萄糖分子高度亲水，无法自由通过疏水的生物膜，其进出细胞需要依靠膜上的转运蛋白完成。主要协同转运蛋白超家族（MFS）葡萄糖转运蛋白GLUTs在此过程中至关重要。人体中的GLUTs共有14种，目前研究较清楚的是GLUT1,2,3,4（简称GLUT1-4），它们负责向人体的不同组织转运葡萄糖。其中，GLUT1主要负责葡萄糖进入红细胞和跨越血脑屏障，GLUT3负责为神经系统摄取葡萄糖，越来越多的研究发现这二者在多种实体瘤中超量表达。这是由于肿瘤细胞的快速增殖使其处于缺氧环境中，无氧条件下依靠糖酵解产生的ATP比有氧代谢少了10倍以上，因此肿瘤细胞需要大量表达GLUTs以满足葡萄糖的超量摄入。这一现象使得GLUT1和GLUT3成为了潜在的肿瘤细胞标志物，具有诊断价值。此外，前期实验显示一些GLUT1转运抑制剂在抑制小鼠肿瘤生长方面表现出较好的效果，使得GLUTs成为了潜在的肿瘤治疗靶点。因此，GLUTs的结构生物学及生物化学研究将为这一潜在应用提供重要的分子基础。

颜宁研究组过去8年致力于系统揭示GLUTs的结构与工作机理。2012年，这个团队解析了GLUTs大肠杆菌同源蛋白XylE与底物分子木糖及抑制剂葡萄糖的复合物晶体结构，并通过同源建模首次描绘出GLUTs的大致结构，为研究GLUTs的转运机理研究提供了重要线索。此后，他们又致力于人源葡萄糖转运蛋白GLUT1-4的结构生物学研究，并于2014年初解析了人源GLUT1的三维结构，这也是第一个人源次级转运蛋白的晶体结构。其中，GLUT3与底物分子葡萄糖的复合物晶体结构处于朝向胞外闭合的状态，分辨率高达1.5埃，是目前为止分辨率最高的转运蛋白结构。这一超高分辨率首次清晰表明GLUT3可以识别葡萄糖α和β两种异构体。

为得到GLUT3蛋白向胞外开放的构象，他们推测加入竞争性抑制分子麦芽糖或者纤维二糖之后，可能将GLUT3稳定于面向胞外的构象，这一猜测获得生化实验的支持。最终他们获得了GLUT3与麦芽糖结合的向胞外开放和向胞外闭合两种状态下的晶体结构。至此，通过进一步比较GLUT1向胞内开放的结构，GLUTs家族蛋白通过交替开放转运底物的整个过程已经基本呈现在眼前。这不但是对于GLUTs家族转运机制研究的突破性进展，也为转运蛋白领域和膜蛋白结构生物学领域的研究起到了导向作用。同时，高分辨率GLUT3与底物结合的结构也为今后的小分子抑制剂的设计提供了重要的理论基础。

（青华文）