乌司他丁的药理作用机制及临床应用进展

毛刚，吴清安，刘磊( 济南市第四人民医院，济南5003;郯城县第一人民医院)

乌司他丁的药理作用机制及临床应用进展

毛刚1，吴清安2，刘磊1
( 1济南市第四人民医院，济南250031;2郯城县第一人民医院)

摘要:乌司他丁是一种广谱蛋白酶抑制剂，可稳定溶酶体膜，抑制溶酶体内水解酶活性，具有抗炎、维持血小板正常功能、神经保护等作用。临床常用于胰腺炎、慢性阻塞性肺疾病、急性肺损伤、急性呼吸窘迫综合征、全身炎症反应综合征、脓毒症、多器官功能障碍综合征等疾病的治疗。

关键词:乌司他丁;药理作用;临床应用

乌司他丁( UTI)是一种广谱蛋白酶抑哮喘制剂，属于人类内源性抑炎物质，相对分子质量约67 kD，是由143个氨基酸组成的一种酸性糖蛋白，N末端为丙氨酸，C末端为亮氨酸，第10位的丝氨酸和第45位的天冬酰胺上有糖链，是一种典型的Kunitz型蛋白酶抑制剂。其具有两个活性功能区，抑酶谱较广，还具有稳定溶酶体膜和抑制溶酶体内水解酶的释放、抑制心肌抑制因子的生成、减少氧自由基产生及抑制多种炎症介质过度释放的作用。正常状态下，人体内含有大量的UTI，UTI对心、肝、肺、肾等重要脏器具有保护作用［1，2］，具有较强的抗

炎、减轻细胞与组织损伤、改善微循环、改善组织灌注等作用。感染、手术、饥饿、休克等应激状态下，机体内UTI浓度会明显升高。现对UTI的药理作用机制及其临床应用研究进展综述如下。

1　 UTI的药理作用机制

1.1稳定溶酶体膜，抑制溶酶体内水解酶活性UTI能降低胰蛋白酶、粒细胞弹性蛋白酶、透明质酸酶、纤溶酶、组织蛋白酶G、弹性蛋白酶等多种蛋白酶及糖、脂类多种水解酶的活性，临床广泛应用于重症急性坏死性胰腺炎、失血性休克等因细胞溶酶体膜破裂、水解酶外溢、功能亢进所致疾病的治疗［3］。UTI可抑制髓过氧化物酶及多型核粒细胞弹性蛋白酶( PMNE)的活性，保护失血性休克兔的肺组织，减轻肺损伤［4］。UTI能抑制血液中PMNE活性，且能减轻肝脏粒细胞的浸润，故用于治疗重症酒精性肝病，改善体外循环术中患者的呼吸功能［5］。

1.2抗炎、抗休克、抗组织缺血作用炎症、休克、体外循环手术和缺血再灌注损伤可造成组织缺血缺氧，增加机体内氧自由基、血小板活化因子、肿瘤坏死因子α( TNF-α)等炎性介质的产生。而UTI能阻断炎症介质与白细胞之间的效应联系，防止病情恶化，改善微循环及组织缺血缺氧，发挥抗炎、抗休克、抗组织缺血等作用［3］。UTI也正是通过增加肝细胞膜及细胞器膜的稳定性、抑制炎症介质的过度释放，保护术后患者肝功能［2］。

1.3保护红细胞、维持血小板正常功能有报道［6］称，UTI能降低炎性介质，保护红细胞免疫功能;能通过减少红细胞膜脂质过氧化反应，对体外循环下心内直视手术患者的红细胞发挥保护作用;能通过改善血小板代谢以维护血小板正常的聚集功能。梁健华等［6］报道，UTI能够减轻自体血回收时红细胞的损伤及血小板的激活，减少血液回输对机体造成的不良影响。李健权等［7］研究指出，UTI可调节红细胞免疫功能，降低呼吸相关性肺炎的发生率。此外，有学者研究报道，UTI可以通过剂量依赖性、竞争性抑制凝血因子Ⅶa、Ⅷa、Ⅹa和血浆激肽释放酶的释放，影响内源性凝血功能［8］，而UTI的双Kunitz结构中的第二个Kunitz结构域可对凝血因子的活性造成一定影响［9］。

1.4神经保护作用国内外多项研究表明，组织蛋白酶B( cathepsin B)的激活和释放是导致神经细胞凋亡的关键分子，而UTI的预处理可能通过调控cathepsin B减轻细胞死亡，改善脑损伤后神经功能［1］。早期应用UTI可通过减轻炎性反应及氧自由基的产生，明显降低血中神经元特异性烯醇酶、酸性钙离子结合蛋白、血管内皮素水平［10］，亦可降低重型颅脑损伤患者血浆C反应蛋白( CRP)水平［11］，发挥神经保护作用。

2　 UTI在临床中的应用

2.1胰腺炎UTI目前是临床上治疗急性胰腺炎的主要药物之一。研究发现，早期应用UTI治疗急、慢性复发性胰腺炎患者，疗效显著，症状、体征缓解较快，且不良反应少，明显改善患者的预后，药物价格相对便宜［12，13］。同时，有报道称经内镜逆行性胆胰管术后应用UTI预防并发症胰腺炎的效果明显［13］。UTI可降低重症急性胰腺素( SAP)大鼠的血清淀粉酶水平、下调IL-8及TNF-α的表达，减轻胰腺的病理改变，抑制重症胰腺炎的发展。为UTI临床治疗SAP提供了一定的实验基础［14］。UTI治疗重症胰腺炎临床效果显著，且腹腔灌洗的效果优于静脉给药［14，15］。UTI联合奥曲肽、血必净等药物治疗重症胰腺炎患者时，可以优势互补，缩短病程，改善患者生存质量［15，16］。

2.2慢性阻塞性肺疾病( COPD)、急性肺损伤( ALI)、急性呼吸窘迫综合征( ARDS) COPD共同的临床病理表现即为非特异性炎症，UTI可下调TNF-α的表达，减轻炎症细胞对气道的浸润，明显改善COPD时气道的炎症反应［17］。UTI可显著减轻ALI患者的炎症反应、降低CRP水平，提高ALI患者的氧合指数，改善ALI导致的呼吸功能紊乱和预后［18］。研究发现，UTI联合口服激素亦有益于间质性肺炎患者炎症反应的控制，减轻肺间质纤维化，改善肺泡的弥散功能［19］。

2.3全身炎症反应综合征( SIRS)、脓毒症、多器官功能障碍综合征( MODS) SIRS是因感染或非感染(如严重创伤、休克、再灌注损伤等)因素引起机体失控的自我持续放大和自我破坏的全身性炎症反应，与脓毒症、脓毒性休克、MODS是同一病理过程的不同阶段，炎性细胞因子在这一过程中起到决定作用。UTI可终止SIRS重症患者体内的免疫因子( TNF-α、IL-1)和黏附分子( ICAM-1)的炎性级联放大“瀑布效应”，阻滞SIRS向MODS发展的过程，缓解病情，提高患者生存率。UTI能改善重症脓毒症患者的凝血功能，并能明显降低重症脓毒症患者血清降钙素原( PCT)、乳酸及CRP水平，减少炎性因子的释放，控制患者体温在相对正常范围，减少机体对炎症的反应［20］。并且，高剂量UTI治疗严重脓毒血症临床疗效显著，安全性高［21］。

2.4心肌保护、体外循环手术UTI能够稳定溶酶体膜、抑制溶酶体酶的释放、抑制心肌抑制因子的产

生，因而临床上用于急性循环衰竭的抢救治疗中。很多临床研究证实UTI具有心肌保护作用，且该作用与UTI剂量、给药时机等因素有关，并且临床疗效与其剂量关系在一定范围内存在剂量依赖性［22］。李金庭等［23］的临床研究表明，UTI对心肺复苏后亦有心脏保护作用。研究显示，体外循环术前应用UTI可以降低使用单肺通气患者肺泡内IL-8的水平，抑制炎症反应，且术后患者SIRS程度明显减轻［24］。

2.5炎性肠梗阻、胃癌、结直肠癌、肝切除术后研究发现，在常规治疗的基础上加用UTI静滴，可明显改善炎性肠梗阻患者的临床症状［25］。UTI的应用可以降低胃癌患者术后血TNF-α、IL-6的水平［26］，同时UTI对肝血管瘤切除术后患者保护肝功能作用明显［2］，并且UTI可改善直肠癌患者术后免疫功能［27］。

2.6保护红细胞、血小板，维持凝血功能自体血回收是解决血源紧张、防止血源性传染病的重要途径，但在血液回收过程中会出现一定程度的红细胞破坏和血小板激活。UTI可以减轻红细胞的损伤和血小板的激活，减轻血液回输对机体的不良反应［6］。

2.7高血压脑出血、创伤性颅脑损伤高血压脑出血患者手术早期给予UTI干预治疗，可减轻脑组织缺血再灌注损伤及脑水肿，并能抑制脑细胞凋亡、坏死，可以挽救血肿周围可逆性损伤神经元［10，11］。

综上所述，UTI可通过稳定溶酶体膜、抑制溶酶体内水解酶活性、抗炎、抗组织缺血作用等作用机制，可广泛用于胰腺炎、ARDS、SIRS、MODS等多种疾病的治疗。

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收稿日期:( 2015-05-20)

通信作者:刘磊

文章编号:1002-266X( 2015)30-0094-03

文献标志码:A

中图分类号:R979

doi:10.3969/j.issn.1002-266X.2015.30.042