血栓调节蛋白在相关疾病中作用的研究进展

王霞(天津市第五中心医院，天津300450)

血栓调节蛋白在相关疾病中作用的研究进展

王霞
(天津市第五中心医院，天津300450)

摘要:血栓调节蛋白(TM)是一种具有抗凝作用的糖蛋白，其不仅是重要的抗凝辅助因子，也是血管内皮细胞受损的特异分子标志之一，还可作为血栓形成的预测指标及新型肿瘤标志物。TM通过与凝血酶形成复合物、作用于激活蛋白C、活化凝血酶激活纤溶抑制剂、灭活补体等途径发挥抗凝及抗炎作用，在肾脏疾病、肿瘤、动脉粥样硬化、弥散性血管内凝血等多种疾病中发挥重要作用。以TM作为治疗靶点，将有助于多种炎症相关性疾病及血栓性疾病的防治。

关键词:血栓调节蛋白;肾病;肿瘤;弥散性血管内凝血

血栓调节蛋白(TM)是一种具有重要抗凝作用的糖蛋白。TM存在于所有血管内皮细胞中，分为膜型TM和溶解型TM(sTM)两种存在形式。膜型TM存在于细胞表面，sTM是膜型TM经蛋白酶裂解脱落形成的一种可溶形式。TM不仅是重要的抗凝辅助因子，也是血管内皮细胞受损的特异分子标志之一，在各种内皮细胞损伤性疾病中，均可在血浆、尿液、关节滑液中检测到sTM升高［1］。TM还可作为血栓形成的预测指标及新型肿瘤标志物［2］。现将TM的作用机制及其与相关疾病的关系综述如下。

1　TM的作用机制

1.1凝血酶受体TM可与凝血酶形成复合物，导致凝血酶结构改变，丧失活化纤维蛋白原的能力;激活凝血因子Ⅴ、Ⅷ、Ⅺ的作用受到抑制;促进纤溶酶原激活物抑制剂降解，增加纤溶作用;与蛋白酶激活受体(PAR)竞争性结合凝血酶上的相同位点，抑制PAR的活化，降低凝血酶活化血小板的能力［3］。

1.2激活蛋白C(PC)PC是血浆中的一种丝氨酸蛋白酶，以非活性的酶原形式存在。TM是激活PC的关键辅助因子，生理情况下，PC在TM-凝血酶复合物的作用下水解为活化蛋白C(APC)［4］，而APC具有抗凝、抗炎、促纤溶、抗凋亡和保护内皮细胞的功能，与人类多种疾病相关。

1.3活化凝血酶激活纤溶抑制剂(TAFI)TM-凝血酶复合物可活化TAFI，活化的TAFI(TAFIa)在体内和体外均可抑制纤维蛋白溶解［5］。TAFIa可抑制过敏毒素C3a、C5a以及炎症介质缓激肽、骨桥蛋白等的致炎活性，发挥抗炎功能［6］，从而抑制纤溶作用。

1.4灭活补体TM可使补体C3b级联反应的关键酶失活，通过提高补体因子I介导的补体因子H或C4b结合蛋白灭活C3b。TM基因突变是溶血性尿毒综合征(HUS)的发病原因，突变的TM基因通过灭活C3b干扰补体活化，使得HUS的发病风险增加［7］。

2　TM与疾病

2.1 TM与肾脏疾病原发性肾病综合征(INS)是肾病综合征中最常见的类型。Sharma等［8］报道，INS发作间期sTM水平显著升高，激素治疗12周后有所下降，但仍高于正常对照组;频复发组无论在发作期还是激素治疗4周后sTM水平均高于非频复发组。Zhang等［9］对临床有NS表现的局灶节段性肾小球硬化(FSGS)患者进行观察，发现活动期FSGS患者的sTM显著高于非活动期患者，认为sTM是预测FSGS患者发生血栓栓塞的独立预测因子。

过敏性紫癜性肾炎(HSPN)、系统性红斑狼疮性肾炎(LN)和糖尿病肾病(DN)是常见的继发性肾脏疾病。研究表明，持续高水平的血浆TM可能与HSP患儿肾脏病变有一定关系，HSPN患儿的肾组织均见TM阳性表达，且HSPN患儿血浆TM与肾组织TM呈正相关。提示HSPN患儿外周血血凝状态与肾脏局部血凝状态相平行［10］，HSP患儿的血浆TM在一定程度上可以反映肾脏血管受损情况。TM 在LN中可预测肾脏血管病变及判断病变程度［11］。LN患者肾组织中TM的表达明显增加，其表达强度与LN病理类型有关，但不能反映血管病变的轻重［12］。DN患者血浆TM水平变化与DN病程演变过程有关，TM可作为DN的早期诊断指标，为DN

的早期干预提供依据。在DN鼠病变晚期，肾组织中TM表达下调，可能与肾脏血管结构进行性破坏，内皮细胞严重损害有关［13］。TM的凝集素样结构域抑制内皮细胞和足状突细胞的葡萄糖诱导的补体激活，可改善白蛋白尿和小鼠肾小球损伤［14］。因此sTM可作为评估药物对血管保护作用的指标。

2.2 TM与肿瘤Kao等［15］报道，非小细胞肺癌患者的TM表达与生存显著相关，认为TM具有抗肿瘤作用。Wu等［16］研究发现，TM可以通过一个转录因子结合到TM启动子的E盒缓慢下调，随着TM下降，细胞活性增加，诱导鳞状细胞癌样肿瘤。TM可通过抑制凝血酶产生发挥抑制肿瘤转移作用［17］，其表达增加与预后良好相关，随着TM水平下降，膀胱癌的肿瘤生长速度和侵袭力均显著增加［18］。

2.3 TM与动脉粥样硬化动脉粥样硬化是一种慢性炎症性疾病。TM和血管内皮细胞蛋白C受体表达在动脉粥样硬化的冠状动脉下调，从而增加心血管疾病的风险［19］。

2.4 TM与弥散性血管内凝血(DIC)DIC以产生凝血途径活化导致全身多器官功能衰竭为特征，临床病死率高。研究显示，重组人可溶性TM(rTM)可有效对抗DIC。使用rTM治疗DIC患者28d病死率仅25%，治疗期间未发现严重出血等不良反应［20］。多中心随机临床试验表明，rTM治疗感染或癌症相关的DIC比肝素更有效，rTM显著降低脓毒血症引起DIC患者的住院死亡率，缩短机械通气及ICU住院时间，而出血并发症无增加［21］。

TM通过多条路径、多种机制发挥很强的抗凝及抗炎作用，因此上调TM表达将有助于多种炎症相关性疾病及血栓性疾病的防治。随着研究的进一步深入，TM在疾病防治中必将具有更为广阔的临床应用前景。

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·经验交流·

文章编号:1002-266X(2015)34-0104-02

文献标志码:A

中图分类号:R363

doi:10.3969/j.issn.1002-266X.2015.34.046