妊娠急性脂肪肝临床分析

周明书 李红芳 曹彦君 许艳丽 康晓迪 伊诺

妊娠急性脂肪肝(acute fatty liver of pregnancy，AFLP)是发生于妊娠期肝脏脂肪性变，虽然发生率低，但发病急，病情凶险，预后差，严重时可表现为急性多器官衰竭，严重的凝血功能障碍，以前由于对本病认识不足，病死率高达85%［1］。为了提高对本病诊断和治疗的认识，本文回顾性分析北京地坛医院妇产科近9年收治的36例急性脂肪肝患者的临床资料。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集2005年1月至2014年12月收治的36例AFLP患者临床资料。男24例，女12例;年龄18～41岁，平均年龄28.4岁;初产妇34例，经产妇2例。双胎3例，单胎33例。发病孕周33.0～39.5周，平均发病孕周35.6周。就诊孕周34.0～40.0周，平均就诊孕周36.7周。分娩孕周34.2～40.0周，平均分娩孕周36.8周。自发病到分娩时间2～14 d，平均8 d。所有患者均在就诊后36 h内明确诊断并终止妊娠。

1.2 诊断方法 AFLP的诊断依据《中华妇产科学》中AFLP的标准［2］:(1)妊娠晚期突发恶心呕吐、厌食、乏力、上腹不适、黄疸、凝血功能障碍;(2)特异性的实验室检查结果;(3)影像检查提示脂肪肝改变。

2 结果

2.1 临床结果 包括就诊前1～2周出现恶心、呕吐、厌油、喜食冷饮、上腹不适等消化道症状;出现不同程度的黄疸;出现消化道出血、牙龈出血、皮下渗血等凝血功能障碍表现;合并子痫前期;产后出血，平均出血量为1 250 ml。其中，4例患者自娩，均为入院时已临产，短时间内分娩，其余32例患者均行剖宫产终止妊娠;孕妇及新生儿存活率均达100%。见表1。

表1 36例AFLP患者临床资料

2.2 实验室检查结果 由于AFLP患者肝脏代谢、合成、分泌功能受损，导致诸多化验指标发生变化:(1)血常规:白细胞升高，血小板减少，血红蛋白降低不明显;(2)肝功能情况:ALT、AST多数呈现轻至中度增高，血清总胆红素也多表现为升高，且以直接胆红素升高为主，病情严重时可呈现胆酶分离，部分病例总胆汁酸增高，白蛋白降低，血糖降低;(3)肾功能情况:AFLP可早期出现肾功能损伤，表现为尿酸、肌酐、尿素氮增高;(4)凝血功能障碍:AFLP进展迅速，多出现凝血功能障碍，凝血酶原时间延长、纤维蛋白原定量降低。见表2。

表2 36例AFLP患者实验室检测结果

3 讨论

AFLP是妊娠晚期特有的严重并发症，病因尚不明确，可能与孕妇体内酶代谢、内分泌改变、营养障碍，病毒、药物及化学毒物损伤，遗传因素，胎儿因素等有关。研究表明AFLP与胎儿体内缺乏3-羟酰CoA脱氢酶，进而导致胎儿线粒体脂肪酸氧化障碍，产生长链3-羟酰代谢物堆积在母体内，导致肝脏损害［3，4］。妊娠后女性体内雌激素、生长激素、儿茶酚胺等升高，导致其体内脂肪动员增加，亦会使游离脂肪酸增多，肝细胞内脂肪淤积。研究认为AFLP患者发病期肝脏代谢酶缺乏，导致脂代谢异常，亦可能是 AFLP的病因之一［5］。另外有研究发现ALFP患者存在细菌、真菌、病毒感染及药物有关，但因为病例数少，所以尚不能明确［6-8］。另外，临床工作中发现不少AFLP患者存在营养缺乏或摄入不均衡的情况，饮食中缺乏蛋白质、维生素和去脂物质或长期摄入高胆固醇、高脂饮食等，可诱发AFLP的发生。

AFLP的诊断方面。B超提示肝脏体积缩小，由于肝细胞被脂肪浸润使肝脏产生弥漫性散射，从而形成程度不同的密度改变，即雪花状，随着患者腹部其他脏器的受损，胆囊可发生囊壁水肿改变［9］，但B超检查假阴性率高，需待肝内脂肪堆积达到一定程度时才可呈现典型改变。CT检查提示肝脏脂肪浸润、肝细胞溶解、密度减低，CT检查阳性率较高，但对产前患者CT检查有局限性。MRI虽然可以弥补两者的不足但其费用较高。肝脏穿刺活检是诊断AFLP的金标准，在发病8～13 d进行不影响结果，特异性改变可维持3个月，镜下呈现肝细胞弥漫性、微滴性脂肪变性、微血管内脂肪堆积和浸润，以小叶中央更明显，肝小叶结构未破坏，肝细胞浆内充满脂肪微滴，无肝细胞坏死。但肝穿是有创检查，在凝血功能异常时有一定风险，且周期长，AFLP患者就诊时多起病急、病情重，所以分娩前不会等待肝穿次明确诊断。实际工作中，多数情况仅依据患者的临床表现及实验室检查即可尽早做出诊断。与本研究一致，AFLP多发生于孕35周后，初产、男胎、双胎及子痫前期为其高危因素。排除病毒性肝炎、药物性肝炎及其他妊娠合并的肝脏损害，当出现以下情况时，要警惕AFLP的发生:(1)妊娠晚期孕妇不明原因地出现恶心、呕心、上腹不适、进行性加重的黄疸等症状;(2)病情进一步发展，可出现出血倾向、少尿、意识障碍;(3)患者可有不同程度的水肿、尿蛋白、高血压;(4)晚期可出现DIC、多脏器功能衰竭，是导致死亡的主要原因;(5)导致早产、胎儿宫内窘迫、甚至死胎、死产;(6)实验室化验提示白细胞计数增高、血小板计数可正常或减少、血清转氨酶增高(很少超过500 U/L)、血清胆红素轻度增高、低蛋白血症、早期出现尿酸肌酐增高、凝血酶原时间延长、纤维蛋白原定量降低等凝血功能障碍，持续重度低血糖是该病的显著特点，原因是由于糖原合成减少而消耗增多。早期诊断AFLP对改善预后至关重要，目前AFLP患者存活率可提高至65%～90%，围产儿死亡率降低至6.6%～10%［10］。另外，AFLP与胎儿体内缺乏3-羟酰 CoA脱氢酶有关，该基因异常为隐性遗传，有研究发现AFLP患者及其胎儿可能存在3-羟酰CoA脱氢酶基因缺陷［11］，且有研究报道AFLP有复发病例，其后代均有脂肪酸氧化缺陷，因此AFLP可能与遗传因素有关，基于这一点通过对绒毛或羊水的基因检测，可以对AFLP进行产前诊断，早期发现AFLP的高危患者及3-羟酰CoA脱氢酶缺乏患儿。

AFLP的鉴别诊断。妊娠期急性重症肝炎亦表现为起病急、病情重、肝功能异常，但重症肝炎的乙肝病原学多为阳性，肝性脑病症状较明显，转氨酶增高更加严重(可达1 000 U/L)，尿三胆阳性，而白细胞多正常，尤其肾功能损伤出现较晚，早期尿酸、肌酐多数不高，而且低血糖较少见，影像学检查表现为肝脏缩小，病理学改变为肝细胞广泛坏死，肝小叶结构改变，不表现为脂肪变。另外一个会和AFLP混淆的疾病是HELLP综合征，该综合征是妊高征的严重并发症，主要表现为溶血、肝酶轻中度增高、血小板减少，无低血糖表现，凝血酶原时间和纤维蛋白原定量一般正常，极少出现DIC、肝衰竭和肝昏迷，组织学检查提示肝脏大小正常或增大，呈非特异性炎性改变，肝细胞坏死。妊娠期肝内胆汁淤积症临床表现为瘙痒和黄疸，肝酶可正常或轻度增高，胆汁酸增高明显，产后很快恢复正常，无凝血功能异常、精神障碍和多器官损害，组织学改变主要为肝小叶中央毛细胆管胆汁淤积。即便有时AFLP患者发病急性期不能清楚地与重症肝炎或HELLP区别，但处理原则大致相同，并不影响治疗。

在早期诊断的基础上，及时终止妊娠是降低孕妇及胎儿死亡率的关键，保守治疗会导致母婴死亡率增高。有报道AFLP患者在72 h内分娩，存活率可达100%，而10 d以上分娩，死亡率可至30%［12］。如果不尽早终止妊娠可导致病情进展迅速，另外，AFLP多于妊娠晚期发病，胎儿已成熟，终止妊娠对胎儿影响不大。因此，一旦确诊或即便高度怀疑AFLP时，无论病情轻重，均应尽快终止妊娠。本研究中所有患者均在就诊后36 h内终止妊娠，从而获得了母婴较高的存活率，且比本单位10年前的AFLP母婴存活率明显提高［13］，这与早期明确诊断、积极终止妊娠关系密切。阴道分娩产程长，会加重患者肝脏负担，同时增加软产道损伤的几率，合并凝血功能障碍时，可导致难治性的阴道出血。剖宫产时间短，可减轻肝脏损伤，且如遇产后出血时可以尽早切除子宫，另有研究表明，AFLP患者剖宫产死亡率16.2%，阴道分娩死亡率48.1%［14］，所以除非已临产，短时间内能分娩，否则剖宫产是AFLP终止妊娠的首选方法，本研究中88.89%的患者以剖宫产终止妊娠，4例自娩患者均是临产入院。但不能盲目手术，如病情较重，已有凝血功能异常，必须在积极对症支持治疗，尤其是纠正凝血功能的情况下再行剖宫产术，否则反而会导致产后并发症发生率及产妇死亡率增高。

另外，严重的AFLP患者常合并多器官功能障碍，因此，终止妊娠的同时应作好多学科协同抢救的准备，包括产科、消化科、血液科、肾内科及ICU，针对并发症进行积极治疗。包括严密监测生命体征;保肝治疗;有凝血障碍倾向时积极输注血液制品、补充凝血因子，同时交替输入血浆或白蛋白，有助于减轻黄疸;合并肝功能衰竭时可行人工肝治疗，目前以血浆置换在国内外应用较多，可清除血液中的胆红素、内毒素、细胞毒性因子等，同时补充凝血因子;低血糖是导致AFLP患者死亡的重要原因之一，因此监测血糖并及时纠正低血糖是非常重要的，可给予5%、20%的葡萄糖静脉滴注，维持血糖在3.33 mmol/L以上;合并肾功能衰竭时，应用肾上腺皮质激素及利尿剂，同时避免应用肾毒性药物;应用对肝、肾无损害的广谱抗生素预防感染;给予能量合剂、白蛋白、氨基酸、维生素等进行一般支持治疗。虽然AFLP患者的临床症状可在产后数周恢复正常，但其脏器的病理学改变却需数月才能恢复，因此，患者产后仍需注意休息，不宜哺乳，应继续给予对症支持治疗，慎用避孕药物和肝损药物，并定期复查。有研究报道AFLP患者在再次妊娠时出现复发，因此，曾患AFLP的女性再次妊娠时应警惕复发的风险，并应严密监测［15］。早期发现不良征象并及早处理。

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