蛇芪清毒颗粒联合恩替卡韦治疗e抗原阳性慢性乙型肝炎48周疗效观察

2015-04-04阎双缓王建彬

河北医药 2015年11期

阎双缓王建彬

慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B，CHB)在我国是多发病、常见病。目前临床上没有根治的特效方法，抑制乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)复制可以改善肝功能，稳定病情，从而有效延缓或阻止病情进展，改善患者预后，是治疗慢性乙型肝炎的关键所在。目前抗病毒治疗药物有两类，其中干扰素治疗禁忌证较多、不良反应较大，适用人群有限;大部分核苷(酸)类似物需要长期治疗，有耐药变异风险，一些患者停药后易复发。上述特点决定了CHB的治疗非常复杂，往往需要长期及非单一治疗，甚至需要复合疗法面对这一难题［1］。中西医结合在CHB的治疗方面进行了很多探索，有研究表明，加用中药后可降低这些耐药变异［2］及不良反应的发生。本观察采用蛇芪清毒颗粒联合恩替卡韦治疗e抗原阳性CHB 120例，报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料选取我院2013年1月至2014年8月收治的e抗原阳性CHB患者120例为研究对象，男85例，女35例;年龄27～65岁，平均年龄(53.1±7.3)岁。将患者随机分为恩替卡韦组和蛇芪清毒颗粒联合恩替卡韦组。2组性别比、年龄、病程、病情、肝功能、HBV血清标志物及HBV DNA水平等方面，差异均无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 诊断标准符合2010年修订的《慢性乙型肝炎防治指南》的诊断标准［3］。所有病例乙肝表面抗原(HBsAg)阳性超过6个月，治疗前血清HBsAg、HBeAg阳性，抗-HBe阴性，HBVDNA≥104拷贝/ml，丙氨酸氨基转移酶(ALT)≥2ULN，患者中医辨证均属肝胆湿热证，均有不同程度的腹胀、乏力、食欲减退、肝区不适、口苦、尿黄等症状，少数病例有不同程度的黄疸、脾肿大。排除标准:排除甲型肝炎抗体(抗-HAV)、丙型肝炎抗体(抗-HCV)、丁型肝炎抗体(抗-HDV)、戊型肝炎抗体(抗-HEV)、人类免疫缺陷病毒(抗HIV)阳性患者，排除失代偿期肝硬化、肝癌患者，以及合并严重器质性疾病、精神病，或有酗酒史、吸毒史者，以及孕妇等。近3个月未用过抗病毒药物及糖皮质激素等影响免疫功能的药物。

1.3 方法

1.3.1 治疗组:采用蛇芪清毒颗粒联合恩替卡韦中西医结合方法治疗。蛇芪清毒颗粒(处方:白花蛇舌草、土茯苓、党参、黄芪、枸杞子、何首乌、益母草、鸡血藤、山豆根。由石家庄市第五医院制剂室制成冲剂，每包10 g)，每次10 g，3次/d，口服。恩替卡韦片(福建广生堂，0.5 mg/片)，每次0.5 mg，1 次/d，口服。观察疗程48周。

1.3.2 对照组:恩替卡韦，每次0.5 mg，1次/d，口服。观察疗程48周。

1.4 观察指标 2组患者治疗前及治疗24周、48周后分别检测表面抗原定量(HBsAg)、e抗原定量(HBeAg)、e抗体定量(HBeAb)、血清HBVDNA定量、谷氨酰转肽酶(GGT)、ALT、天冬氨酸氨基转移酶(AST)、总胆红素(TBIL)、凝血酶原时间(PT)及体征和临床症状情况。并记录治疗期间发生的不良反应。

1.5 疗效评价标准 (1)治愈:相关症状消失，HB-sAg、HBeAg、HBV DNA 全部转阴;(2)显效:相关症状消失，HBV DNA转阴、HBeAg/抗-HBe血清转换，HB-sAg阳性;(3)有效:相关症状明显改善，HBV DNA转阴或HBeAg阴转，HBeAg/抗-HBe血清未转换，HBsAg阳性;(4)无效:未达到上述标准。

1.6 统计学分析应用SPSS 13.0统计软件，计数资料采用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组治疗前后症状及体征改善情况比较 2组患者经治疗临床症状体征均有不同程度的好转。治疗组在改善食欲减退、肝区不适方面明显优于对照组，差异有统计学意义(P＜0.05)。见表1。

表1 2组治疗前后症状改善情况比较n=60，改善例数/治疗例数(%)

2.2 2组患者治疗后肝功能复常率比较 2组患者治疗后肝功能(ALT、AST、TBIL、GGT)及凝血机制(PT)均较治疗前好转，治疗组ALT、AST、TBIL复常率明显高于对照组，2组比较，差异有统计学意义(P＜0.05)。见表2。

表2 2组治疗后肝功能复常率比较n=60，治疗后复常例数/治疗例数(%)

2.3 2 组患者治疗后 HBsAg、HBeAg、HBeAb、HBVDNA定量变化比较治疗组HBeAg阴转及HBeAb阳转方面，与对照组比较，差异有统计学意义(P＜0.05)。2组患者HBVDNA转阴率接近，差异无统计学意义(P＞0.05)。见表3。

表3 2组治疗后HBVDNA定量及乙肝五项定量变化比较n=60，治疗后转阴或转阳例数/治疗例数(%)

2.4 2组患者综合疗效比较治疗组治愈1例(1.7%)，显效17例(28.3%)，有效31例(51.7%)，无效11例(18.3%)，总有效率81.7%;对照组治愈0例(0)，显效11例(18.3%)，有效36例(60.0%)，无效13例(21.7%)，总有效率78.3%。2组总治愈率差异无统计学意义(P＞0.05)。

2.5 不良反应 2组患者用药后均未出现药物过敏反应，无严重肾损害出现，观察组患者出现头晕2例，对照组出现头晕1例、轻度皮疹1例，均未中断治疗。

3 讨论

HBV感染呈世界性流行，是危害人类健康的严重的公共卫生问题之一。统计显示，全球约20亿人曾感染过HBV，其中3.5亿人成为慢性HBV感染者，每年近100万人因感染HBV的相关疾病如肝衰竭、肝硬化以及肝细胞癌而死亡［3］。我国是CHB的高发地区，慢性HBV感染者约9 300万人，其中CHB患者约2 000万例［4］。CHB迁延不愈往往导致病情进展至严重肝病，发生肝病失代偿，影响人们的生活质量和寿命。已有多项研究表明，HBV持续复制在免疫清除期可导致肝脏发生炎性坏死，甚至纤维化，是疾病进展的关键所在，故抑制HBV复制是治疗CHB的重点和关键［5-7］。目前抗HBV病毒有两大类，其中核苷(酸)类似物具有服用方便、禁忌证少、不良反应较少等特点，是目前临床上广泛应用的治疗CHB的药物，但病毒耐药变异、e抗原血清转换率低、需长期服药是该类药物的共同特点。核苷(酸)类似物的耐药风险与时间相关，随着治疗时间的延长，耐药风险也逐年增高。恩替卡韦通过特异性抑制HBV DNA聚合酶反转录活性部位，抗病毒活性较强，是目前国内批准且上市的抗HBV药物中起效最快、作用最强的，并且该药具有高耐药基因屏障和相对低耐药发生率，故成为目前抗病毒治疗的最常用药物。但其e抗原血清学转换率并不高，临床上往往通过延长疗程来提高e抗原血清学转换率，但停药后仍有复发风险。并且长疗程可能导致心、脑、肾等器官病变风险增加，从而影响患者的生存质量及时间［1］。故如何优化抗病毒方案以及探讨多途径抗病毒治疗是近年临床研究的热点。

祖国传统中医药治疗CHB有优势，以重视整体、辨证用药见长，在诊断、治疗和预防等方面都形成了相对独立的规范，在保肝降酶、抗肝纤维化、调节人体内环境、调节免疫功能方面均有独到之处。CHB属于中医学肝郁、胁痛、黄疽、瘟疫、积聚范畴，病因当以疫毒为本，瘀滞为基本病机。其核心病机是“正虚湿毒”，其证型表现为“肝郁脾虚、肝胆湿热”［8］。中医认为，乙肝病毒为湿热疫毒之邪，侵犯人体后会影响脏腑功能，致肝胆脾胃功能失和，使肝胆气机疏泄失调、脾胃运化不能，从而形成湿、热、瘀、毒、气滞、痰浊等病理特征，最终导致肝脾肾亏虚、湿热瘀毒、气滞血瘀、水湿内停、邪实正虚、病情缠绵、迁延难愈，甚至发展为失代偿肝病如肝硬化或肝细胞癌等［9］。其治疗的基本原则以益气健脾、清热解毒为主，辅以行气化瘀。蛇芪清毒颗粒是我院中医专家据多年临床经验研制出的制剂，方中黄芪、党参补中益气、健脾补血，为君药;白花蛇舌草、山豆根、茯苓清热解毒、健脾利湿，为臣药;益母草、鸡血藤活血化、行血养血;枸杞子、制何首乌补血益精、滋肝补肾。全方攻补兼施，起到益气健脾、行气活血、清热解毒、补益肝肾之功效。现代药理研究表明，黄芪的有效成分为多糖和皂苷，具有调节免疫、抗病毒、抗癌、抗氧化自由基等作用［10，11］。

本研究采用中西医结合的方法，通过中成药蛇芪清毒颗粒与恩替卡韦联合治疗e抗原阳性CHB，取得了较单用恩替卡韦更好的疗效。研究表明，蛇芪清毒颗粒与恩替卡韦联合治疗与单用恩替卡韦比较，2组患者HBVDNA转阴率接近。但e抗原阴转率，治疗组达到41.7%，而对照组仅为30.0%，差异有统计学意义(P＜0.05);抗-HBe阳转率，治疗组达到28.3%，而对照组仅为18.3%，差异有统计学意义(P＜0.05)。提示蛇芪清毒颗粒与恩替卡韦联合治疗可发生更高的血清学转换率，优于单用恩替卡韦，这对于缩短疗程、减少停药后复发具有重要意义。HBsAg阴转甚至血清学转换代表乙型肝炎的彻底治愈，本研究中治疗组阴转2例，对照组阴转1例，但由于样本数小，观察时间尚短，难以判断其意义。在改善肝功能方面，ALT、AST、TBIL复常率治疗组分别为86.7%、90.0%、71.4%，对照组分别为66.7%、70.0%、64.5%，与对照组比较，差异有统计学意义(P＜0.05)。本研究亦显示，治疗组能有效减轻CHB患者腹胀、乏力、食欲减退、肝区不适、口苦、尿黄等活动期症状，尤其是改善食欲减退、肝区不适，治疗组明显优于对照组，提示中医药在症状改善方面具有优势。以上结果表明，中西药联合后在保肝及抗病毒方面有一定的协同、增效作用，这可能与中药调肝、健脾，从而调节机体的免疫功能有关［12］。既往多项研究也都表明，中西医结合治疗可有效改善乙肝患者的临床症状，改善肝功能，提高CHB在 HBeAg 阴转及 HBVDNA 下降方面的疗效［13，14］。

故认为，蛇芪清毒颗粒联合恩替卡韦治疗e抗原阳性CHB安全有效，能够改善肝功能，在提高HBeAg转阴/血清学转换及改善患者临床症状等方面有较满意的疗效。随着对中医中药的再认识及重视，中西医结合的临床研究不断深入及相关证据的积累，有望提供更多具有中国特色的治疗CHB的有效方法。

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