TNF-α诱导的血脑屏障的改变在急性心肌梗死后抑郁中的作用及机制探讨

张文洁 徐 雅

(北京中医药大学基础医学院，北京，100029)

TNF-α诱导的血脑屏障的改变在急性心肌梗死后抑郁中的作用及机制探讨

张文洁 徐 雅

(北京中医药大学基础医学院，北京，100029)

心肌梗死后抑郁障碍的发生使人们认识到心脑在病理上存在一定联系。患有急性心肌梗死患者具有三倍的风险发展为抑郁。反之，抑郁症状可以增加心血管病的风险。这两种情况的并存与患者预后不良有密切关系。尽管导致这一交互作用的潜在机制尚不明确，但是有人认为炎性反应可能在其中发挥巨大作用。急性心肌梗死诱发的外周组织细胞因子的释放可以引发脑内皮渗漏和血脑屏障完整性的破坏，因此可以诱发神经炎性反应的发生。本文试图从心肌梗死后抑郁发生机制中揭示心脑之间的关系，并为临床心肌梗死后抑郁的治疗提供生物学依据。

心肌梗死;抑郁;神经炎性反应;血脑屏障

心主神志是中医藏象学说的基本理论之一。传统中医认为人体是一个有机整体，心理活动是整个机体功能活动的综合产物，脑神为用，心神为体，由于心的精气上注于脑，出神明而使脑发生精神活动，并产生思维意识及其支配人的相应行为，心神与脑神具有密切相关的生理机制。据国家心血管病中心报道，目前我国心血管病患者人数约为2.3亿，且中国心血管病死亡率高于日本和欧美发达国家。近些年来急性心肌梗死(Acute Myocadial Infarction，AMI)患者合并抑郁症状的研究报道迅速增多，人们对抑郁与AMI之间的相互关系越来越感兴趣[1]。AMI后患者患抑郁的风险性很高。另一方面，抑郁症状也增加了患者患心血管疾病的风险，这两种情况的共存导致患者预后不良。

大量证据表明，AMI与抑郁有关，但是二者之间的相关性及相互作用机制尚不明确[2]。国内陈莹[3]等研究发现，抑郁障碍通过核因子-κB表达增强进而启动炎性反应。抗抑郁治疗可以通过降低炎性反应影响冠心病的发生发展。证明了冠心病和抑郁障碍的相互影响。GULLIKSSON[4]等主持的SUPRIM研究发现，心理因素是心血管疾病的独立危险因素。焦虑和抑郁成为AMI后的危险因素[5]。

目前提出几种机制用来解释抑郁与AMI之间的关系，包括社会支持的缺乏、心率变异性的下降、血小板功能的紊乱、下丘脑-垂体-肾上腺素轴(HPA)功能的改变、交感神经活性的增加和近年来提出的炎性反应[6]。炎性反应已经被证实为两者的共同特点。因此，本综述中我们通过实验室和临床收集的数据来阐明抑郁和心肌梗死中炎性反应所起的作用，以及炎性反应对于AMI预后的作用。通过以上研究，从心肌梗死后抑郁发生机制中揭示心脑之间的关系，并为临床心肌梗死后抑郁的治疗提供生物学依据。

1 综述的焦点

免疫系统和中枢神经系统之间相互作用可能是联系抑郁与AMI共同发生的纽带。全身性炎性反应作为AMI的结果被认为是导致内皮包括血脑屏障(BBB，Blood Brain Barrier)在内变化的原因[7]。内皮功能的变化和损伤可以诱发内皮渗漏和BBB完整性的破坏。反过来，受损的BBB为神经毒性物质创造了机会，这些物质包括细胞因子和免疫细胞，它们或被动或主动的进入脑内破坏正常的脑功能。例如，细胞因子诱导的吲哚胺-吡咯2，3-双加氧酶的活化被认为可以减少血清素的利用率，增加神经毒性喹啉酸的形成，因此导致抑郁的发生[8]。另外，在某些特定脑区，如下丘脑室旁核，细胞因子活性的增加能够激活交感兴奋反应，活化脑内肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS，Renin-Angiotensin-Aldosterone System)[9]。

心肌梗死后TNF-α在炎性反应级联反应中起决定性作用。另外有报道称阻断TNF-α可以逆转患者的抑郁症状[10]，实验动物身上得到同样的结论[11]。因此我们选择了有关TNF-α的文献综述。本研究的目的是讨论以前炎性反应细胞因子TNF-α为代表的炎性反应在心肌梗死后抑郁发病中的作用，并阐明其潜在机制。

2 炎性反应或TNF-α在心肌梗死后抑郁中的发病机制

2.1 心肌梗死后免疫系统的激活 在生理条件下，BBB能够保持中枢神经系统的微环境。而在病理条件下，如AMI，则会破坏BBB的完整性，继而增加血管内皮的通透性和白细胞的迁移[12]。由AMI导致的全身性炎性反应被认为是BBB功能改变的最重要的原因[13]。

抑郁[14]患者和心肌梗死后[15]患者都存在免疫系统活性增强的状态。研究发现心梗患者血中单核细胞和中性粒细胞数量增多，并且活性增加[16]。此外，AMI伴随有血浆细胞因子水平的升高，其中包括TNF-α，至少持续至心梗后几小时至几周[17]。TNF-α可以导致周围血管系统通透性增加[18]，但其机制尚不清楚，可能与其产生的NO的增加[19]、白细胞与内皮黏附的增加[20]、内皮多糖包被的破坏[21]有关。Van der Werf等设想TNF-α诱发的周围血管通透性的增加也可以用来解释心肌梗死后BBB通透性的变化。下面将集中讨论TNF-α对于BBB的作用以及TNF-α导致BBB通透性变化的机制。

2.2 TNF-α对BBB的通透性的作用 几项研究观察了TNF-α对BBB的通透性的作用。TNF-α对BBB的作用在在体和离体细胞中进行检测。应用原代培养牛脑内皮细胞作为离体的BBB模型，Mark and Miller[22]证实了脑微血管内皮细胞对不同分子物质通透性的增加。加用TNF-α后BBB通透性的增加是可逆的，有时间依赖性的[23]。de Vries[24]使用大鼠脑培养的内皮细胞研究发现，TNF-α诱导的BBB的破坏是由内皮细胞电阻下降导致的。

除这些离体实验之外，通过在体研究的方法检测了TNF-α对BBB的作用。Mayhan[25]采用示踪剂标记的方法发现大鼠脑微循环中加入TNF-α后BBB的通透性显著增加。Dickstein[26]发现大鼠脑室内注射TNF-α可以导致放射性标记的白蛋白向脑脊液渗出的增加。Rosenberg[27]的研究结果表明大鼠脑内注射TNF-α可以增加BBB对蔗糖的通透性。Abraham[28]使用新生猪进行的一项研究表明，颈动脉内注射TNF-α可以诱导BBB对大分子物质通透性的增加。上述研究结果表明TNF-α可能参与了BBB破坏。

2.3 TNF-α破坏BBB的机制 尽管有证据表明TNF-α参与了BBB破坏，但目前关于TNF-α参与其过程中的细胞机制知之甚少。TNF-α被认为通过改变BBB渗透性引起BBB功能和结构的改变。已经提出几种引起BBB破坏的潜在机制。

2.3.1 环加氧酶通路 TNF-α破坏BBB的一种可能机制是TNF-α对COX的激活。COX的作用是将来源于膜磷脂的花生四烯酸转化成前列腺素和血栓素。它有两种亚型COX-1和COX-2。COX-1是构成酶，主要在生理状态下发挥作用，存在于多数哺乳动物细胞当中。COX-2是一种诱导酶，在炎性反应中由活化的巨噬细胞和其他细胞大量产生。

几项研究显示，COX活性的增强伴随有前列腺素合成的增加，与TNF-α介导的BBB的通透性的增加有关。采用牛脑微血管内皮细胞进行的一项离体实验证明[29]，采用NS-398或吲哚美辛抑制COX之后，可以有效阻断由TNF-α诱导的BBB通透性的增加。蛋白印迹分析显示，TNF-α对COX-1的表达没有明显作用，但能够诱导内皮细胞COX-2的表达。与COX-2的表达增加相一致的是TNF-α处理的脑微血管内皮细胞大量分泌和释放前列腺素E2和F2a。此外，采用前列腺素E2和F2a处理的脑微血管单层内皮细胞表现通透性增加。Trickler[30]报道选择性COX-2抑制剂NS-398可以减轻大鼠头颅开窗模型中TNF-α对毛细血管网络系统通透性的作用。

2.3.2 NO的释放 另一个TNF-α诱导BBB破坏的机制是自由基NO的产生和释放[31]。NO是一种可溶性易扩散分子，由NOS产生。NOS有3个亚型:内皮型NOS(简称eNOS)，神经源性NOS(简称nNOS)和诱生型或免疫型NOS(简称iNOS)。结构性钙依赖酶eNOS和nNOS可以调节重要的细胞功能，如神经传递、血压控制、炎性反应或感染。TNF-α和其他细胞因子可以增加脑微血管内皮细胞[32]和神经胶质细胞[33]iNOS的表达。TNF-α诱导的iNOS导致NO的持续增加。NO的大量产生不仅对产生它的细胞造成损伤，也会对相邻的细胞造成损伤。NO可以增加BBB的通透性，允许一些物质被动的进入脑内[34]。TNF-α诱导的BBB完整性的减弱可以被NOS抑制剂L-NMMA对NO合成的抑制作用所阻断[35]。此外，尽管BBB的功能失调和NO的中枢性作用可能在心肌梗死后抑郁发生中起关键作用，周围组织NO功能障碍和内皮功能障碍可能会增加发展成为抑郁的风险[36]。

2.3.3 细胞间黏附分子 第3种机制存在于白细胞迁移通过BBB过程中。在生理条件下，BBB是一个免疫屏障，白细胞向脑内的渗入是被严格限制的。因此，脑通常被认为是“免疫豁免器”。而在病理条件下，如中风、人类免疫缺陷病毒感染、多发性硬化等就会发生BBB完整性的破坏，会出现众多中性白细胞、淋巴细胞和单核细胞通过改变的BBB迁移至中枢神经系统内[37]。前炎性反应细胞因子如TNF-α在白细胞通过BBB迁移的过程中发挥重要作用。几位研究者确实发现经TNF-α处理后活化的白细胞可以透过BBB。采用趋化实验显示[38]，跨过人脑微血管内皮的单核细胞数量超过迁移的白细胞的数量，但这一现象可以被抗TNF-α抗体部分阻断。

白细胞的迁移透过BBB需要白细胞和血管内皮细胞相互影响。前炎性反应细胞因子如TNF-α，炎性反应趋化因子和BBB内皮表面黏附分子在此过程中发挥重要作用。按照白细胞迁移的多级式过程，白细胞迁移透过BBB依赖一系列连续过程，涉及不同分子之间的相互作用，如循环中的白细胞和脑血管内皮细胞[39]。

因此，黏附分子的存在，是白细胞经内皮迁移的前提条件。使用人脑和鼠脑单层微血管内皮的研究显示，细胞间黏附分子(Intercellular Adhesion Molecule,ICAM)在黏附和迁移中发挥至关重要的作用。黏附和迁移是白细胞通过脑内皮屏障的2个不同的过程[40]。在未经处理的大鼠脑微血管内皮细胞[41]上，阻断抗体LFA-1或ICAM-1抑制T细胞的线性迁移下降10%。另外，Wong[42]的研究显示，ICAM-1的单克隆抗体可以完全地抑制淋巴细胞向人脑微血管内皮细胞的黏附，同样也能抑制活化的单核细胞的迁移。

正常情况下，脑血管内皮和白细胞上黏附分子的表达很低，而很多因素可以上调这些分子的表达。这些因素中前炎性反应细胞因子如TNF-α可以显著增加黏附分子表达的水平。使用细胞因子处理脑微血管内皮细胞可以诱导黏附分子的上调[43]。TNF-α或Il-1β对其刺激是最大的，而接触干扰素-γ的变化是最小的。黏附分子表达的增加是有时间和浓度依赖性的。接触细胞因子4 h后出现，持续至48～72 h。研究发现黏附分子表达的模式会影响白细胞的黏附和迁移。经TNF-α处理后，T淋巴细胞黏附的显著增加促进细胞经内皮迁移增加30倍。Nakada[44]报道称抗TNF-α单克隆抗体(CA2)可以减少TNF-α处理的内皮细胞表面ICAM-1表达。

3 治疗

心血管疾病与焦虑、抑郁等精神类疾病共存于一个个体的情况，现代医学称之为“双心疾病”。针对双心疾病，西医一般采用心血管病药物和抗焦虑、抗抑郁药联合治疗，但联合用药需考虑药物之间的相互作用，且许多患者对精神科用药存在认识上的误区，依从性差，因此往往不能获得理想疗效。目前中医药治疗双心疾病，将机体作为一个有机整体进行调节，既调畅气机、调和气血，又调畅情志。目前一些研究[45-48]报道了以疏肝解郁为基础的治疗对双心疾病患者显示出了较好的临床疗效。

抑郁患者和心肌梗死患者细胞因子的水平都会增高，而使用抗抑郁药物后可以降低炎性反应递质的水平[49]因此推测炎性反应与心梗后抑郁的发病机制有关。在这种情况下，炎性反应可能是心梗后抑郁的潜在治疗靶点。炎性反应是西医的病理名称，而中医与西医是两种不同的医学体系，有不同的思维方式。西医学的研究是从局部出现，针对人体的不同结构，采取单方面拮抗性治疗。而中医学的研究则是从整体着眼，动态的分析每一个证型，采取多方面的调节性治疗。两者各有优势，各有所长。认识炎性反应对中医辨证论治虽有一定帮助，但也给中医辨治带来一定困惑，即炎性反应与中医学的寒证、热证、虚证、实证之间有什么样的内在关系，炎性反应在中医辨证论治中有何指导意义，从炎性反应角度怎样进行中医治疗，这一直在困惑中医，也是欲要解决的一个实质问题。

4 结论和展望

AMI伴发的抑郁对预后不利是被广泛认可的，其蕴含的机制尚未阐明。目前可用的抗抑郁药物可以改善患者的抑郁症状，但是与心血管病的预后无关。随着人口老龄化的发展，患心肌梗死的人群会有大的增长，会有更多患者出现抑郁症状，因此抗抑郁的基础理论研究应从社会和患者的利益角度去进行。21世纪的医学模式已从临床医学转向预防医学，单纯的医疗形式已落后于现代人类的需求。AMI后并发抑郁对患者总体健康而言，甚至比疾病本身的影响更大。我们应尽早做好对AMI患者早期的抑郁情况的调查，尽早采取针对性的治疗措施，提高患者生活质量，减少抑郁增加的急性心梗后心血管事件发生率及死亡率。

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(2014-05-07收稿 责任编辑：王明)

Exploration on Effect and Mechanism of TNF-α Induced Alterations of the Blood-brain Barrier in Depression after Myocardial Infarction

Zhang Wenjie,Xu Ya

(BeijingUniversityofChineseMedicine,Beijing100029,China)

The incidence of depression after myocardial infarction brings people to realize that there is a cardio-cerebral pathological connection.Patients experiencing an acute myocardial infarction (AMI) have a three times higher chance to develop depression.Vice versa,depressive symptoms increase the risk of cardiovascular incidents.The co-existence of both conditions is associated with substantially worse prognosis.Although the underlying mechanism of the interaction is largely unknown,inflammation is thought to be of pivotal importance.AMI-induced peripheral cytokines release may cause cerebral endothelial leakage and the integrity of the blood-brain barrier damage and hence induces a neuroinflammatory reaction.The neuroinflammation may persist even longer after the initial peripheral inflammation has been subsided.This paper attempts to reveal the relationship between the heart and brain from the mechanism of depression after myocardial infarction and provide a biological basis for the treatment of depression after myocardial infarction for clinical application.

Myocardial infarction; Depression; Neuroinflammation; Blood-brain barrier

国家自然科学基金面上项目(编号:81072713)——“心肌梗死后脑神损害特征分析的心主神志的生物学基础探讨”

张文洁，女，硕士研究生，主要从事心脑神志相关理论的实验研究，E-mail:joezuoyou@163.com

徐雅，博士，副教授，主要研究方向:中医藏象理论-心脑脏腑相关理论与实验研究，E-mail:xuya@bucm.edu.cn

R223.1+1;R2-03

A

10.3969/j.issn.1673-7202.2015.01.038