中药饮片生产企业常见问题分析及对策建议

北京市平谷区食品药品监督管理局（101200）唐利

2014年1 月～2015年6月期间，本人多次作为组长参加北京市中药饮片生产企业GMP认证现场检查、参加辖区内中药饮片生产企业日常监督检查。通过认证现场检查和日常监督检查，中药饮片生产企业虽然基本符合《药品生产质量管理规范（2010年修订）》及中药饮片附录的要求，但企业还应关注日常工作上的部分问题。

1 中药饮片生产企业GMP认证现场检查的基本概况

经检查发现，大部分企业组织机构基本健全，生产厂房布局基本合理，生产设备和检测仪器能够满足生产和质量控制的需要，生产管理、质量管理、文件管理基本符合《药品生产质量管理规范（2010年修订）》。基本情况如下。

1.1 企业基本按照《药品生产质量管理规范（2010年修订）》及中药饮片附录的要求，建立了质量管理体系并制定了质量方针与质量目标，建立了从供货商审核、物料采购、验收、检验、物料发放、生产、成品放行、销售发运的管理文件。硬件和人员基本能够满足中药饮片的生产和质量需求。制定了质量风险管理规程，建立了包括变更控制、纠正与预防措施管理、产品质量回顾管理、偏差处理、实验室OOS处理程序等风险管理文件。

1.2 企业建立了与中药饮片生产质量管理相适应的管理机构，有相应的组织机构图，涵盖生产制造、质量管理、质量控制、物料管理、设备管理等各个环节，质量保证部和生产部独立设置，明确了企业负责人、生产负责人、质量受权人和质量负责人及各个岗位的职责。

1.3 企业制定了有关培训的管理制度和年度培训计划，通常由质量保证部负责公司员工的培训工作，按培训计划，实施培训、考核，对各级员工定期进行培训考核并评估培训结果，同时建立了培训档案。企业按规定要求进行人员健康体检并建立了健康档案。

1.4 企业建立了设备管理规程和设备台帐，生产设备及检验仪器能满足现有生产品种生产及检验需要，关键的生产设备经过了验证。供应商均按照供应商考核标准经过考核及评估。企业基本按照文件要求对原辅料和成品进行了留样，并建有留样台账和留样观察记录，建立物料复验管理规程，明确对物料有效期与复验期的管理。

1.5 企业制定了确认和验证的管理文件，制定了验证方案，验证内容涵盖设备确认、产品工艺验证、清洁验证等，并通常经过质量保证部的批准后按方案实施，同时建立了确认与验证的相关文件和记录。对新增的生产、检验设备进行了备案，开展了安装和运行确认和验证。

1.6 企业建立了文件管理体系，制定了文件编制、审核、批准、修订、培训、保管、分发和收回等管理规程，保存了相应记录。建立了物料和产品的质量标准、工艺规程、生产操作规程、取样与检验规程、岗位操作规程，以及试剂试液、厂房设施设备、人员培训、变更控制、偏差处理、质量风险管理、纠正预防措施和产品质量回顾等方面的管理规程。

1.7 企业能够配备与饮片生产规模基本适应的质量管理和检验人员，建立了与质量控制和质量保证相适应的各项管理规程和操作规程，建立了物料和产品的内控质量标准。专人行使质量保证和质量控制责任，质量控制实验室配备了与现有饮片生产品种相适应的仪器设备。建立并执行了供应商管理、变更控制、偏差处理、质量风险管理、实验室OOS处理、用户投诉管理、纠正预防措施和产品质量回顾等质量控制措施，建立了产品销售、发运、退货和召回管理规程，建有产品发运记录、药品退货记录。

1.8 企业制订了自检管理规程，建立了自检计划和方案，成立自检小组，能够按自检规程组织自检，并有记录。自检完成后形成自检报告。

2 中药饮片生产企业日常工作中存在问题及建议

2.1 企业的重要岗位人员流动频繁。如有的企业GMP认证通过后不足三个月质量管理负责人、生产管理负责人就离开，到其他单位去任职，建议企业及时做到：①招聘符合规范要求的质量管理负责人、生产管理负责人并到北京市食品药品监督管理局做变更备案手续。②原质量管理负责人、生产管理负责人向新接手的质量管理负责人、生产管理负责人做好交接手续，确保质量管理负责人、生产管理负责人的各项职责的贯彻实施。③质量管理负责人、生产管理负责人向下属相关人员做好沟通、了解情况、掌握第一手资料，尽快进入角色。④履行质量保证和质量控制的职能，对企业各个部门执行GMP进行监督和制约。

2.2 企业的岗位培训有效性差。企业制定了培训计划、培训内容及考核评估。但应关注岗位培训效果，建议做到以下几点：①针对不同的岗位，选择不同内容的培训。如采购岗位，就应该培训“中药材鉴别”方面的内容。掌握中药材鉴别的技能。有的企业采购人员的学历证书、技术职称证书全都是“汽车专业”的证书。②企业可安排“中药材的采购”人员到中药材种植基地实地考察，请药农讲“药材鉴别”的技巧。不要凭企业的订货单据到中药材供应商直接采购，供应商给什么样规格等级的就是什么样的。③企业应不定时地请中药材老药工进行讲课，进行考核评估，把授课内容、评估结果存入员工档案中。④企业应随时关注国家食药总局、市局、市药检所、市医药行业协会等部门发出的“培训”信息，妥善安排相关人员进行学习。⑤企业应与重要岗位的人员签订“在本企业工作多少年”以上的合同，留住人才，做到重要岗位的人员相对稳定。

2.3 企业在炮制过程中，未对不同等级、规格的药材进行恰当的炮制。建议企业关注“蒸、煮、闷润、炒、煅制”等生产环节中的药材等级或规格。

①现场检查发现企业在生产过程中，依据同一个工艺数据参数、使用同一设备、投入同样的辅料，忽略了药材的规格，造成成品质量有差异。如：闷润，药材规格不同，在同样的时间里，大的闷润不透，有生心，小的容易吸水过量，造成粉泥状，达不到“药透水尽”的目的。蒸煮，大的蒸煮不透，小的蒸煮成烂泥状。炒制，大的炒不到颜色的要求，小的易炒成碳。煅制，如煅牡蛎。性状鉴别：壳呈不规则的片状、扁长圆形或扁卵圆形，大小不一，薄厚不等，小者长数厘米，大者可达50厘米，宽4～10厘米。外表面灰色，稍凸起，显粗糙，层纹分明显波状。内面乳白色或杂灰色斑块，较平滑稍凹陷，微有光泽。壳顶层纹紧密，有凸起的脊和凹沟槽。质较坚重，不易破碎。断面白色，成层片状。气无，味微咸。企业将上述牡蛎药材用破碎机进行破碎，在进行煅制。大块在同样的温度、时间中，煅不透，达不到质的酥松的目的，小块或极小块易煅成细粉。②针对上述情况，建议企业做成几种不同规格的筛子，对同一品种不同规格的药材过不同的筛网，采取不同的生产方式。③对同一品种不同规格的药材在生产时，对生产工艺要做验证。重新确定“装量、温度、时间”等不同工艺参数。④根据不同工艺参数，制定生产岗位的SOP，使生产岗位的操作性更强，降低企业的资源浪费。

2.4 企业对中药材、中药饮片的储存方式千篇一律，针对性差。建议企业在储存过程中应根据不同性质采取不同的养护方法及措施。

2.4.1 易生虫类药材的储存养护 首先要选择干燥通风的库房，室内温度不应过高，最高不得超过30℃，相对湿度不得超过60%，库房内不宜阳光直射，潮湿的应有通风设施，在地面上可铺放石灰、炉灰、木炭或用无水氯化钙吸潮剂进行吸潮。垛底垫木应垫高到40厘米以上，在垫木上最好铺上木板，芦席或油毛毡等隔潮，使药材保持经常干燥。其次要保持库内外清洁，在这类药材入库前，应把空仓内的尘土，废物等清除掉。平时对库房内外及货垛，也应经常进行打扫，不使害虫和菌类有繁殖机会。为预防药材生虫，主要采取密封，冷藏、对抗、吸潮、气调充氮等方法。

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①密封法：药材放置在适当容器内严密封闭，使其与外界的光线，有害气体以及害虫细菌等隔绝，少受或不受各种自然因素的影响，就有可能保持其原有的品质，避免发生虫蛀，霉变等损失。密封时，必须在气温较低，相对温度不大时进行，一般以霉季前为宜。同时密封的药材必须含水量正常，且是无虫，无霉的，否则，在密封中容易发热或发霉变质，反而起不到应急效果。密封的形式多种多样，可根据药材的性质、形状、数量、环境、条件等选择。

一般有按件密封，柜橱、室内小室密封，整库密封等。如按件密封，可用缸、坛、罐、箱、桶等盛装后密封。采用密封的药大多数是含脂肪油及芳香性药材和种子类等。如玫瑰花、杏仁、桃仁、白芥子、菜菔子、全虫、土鳖虫等。

②冷藏法：易生虫药材，一般都适合于冷藏库或冰箱冷藏，温度保持在5℃左右即可，这种方法虽然较好，但湿度大，怕潮药不宜采用。因此，对一些冷藏的药材都要加固包装，利用防潮物包装，如能封固再冷藏，就更为妥当。凡经冷藏的药材，因易吸潮，所以在出库时要及时通风晾晒，以免发霉变质。

③石灰贮藏法：将石灰放入木箱或缸内及其他容器内，石灰占容器五分之二，用薄木板间隔，把药物包好放在隔板上，将容器口封严，此种方法适用于带粉性易生虫药材或种子类。如党参、薏米、冬花等。

④对抗法：对抗法是中药养护的一种传统作法，这种方法适用于数量不多的药材养护上，如牡丹皮与泽泻同储一起，泽泻就不易生虫，牡丹皮也不会变色。又如蕲蛇中放花椒、三七内放樟脑，土鳖虫内放大蒜头，当归、瓜萎内放酒等，也都不易生虫。这主要是利用同储药材能散发出来的特殊气味，使害虫不易生存，从而起到防止虫害的作用。对于易生虫但又不宜过度干燥的药材，可用酒精防虫驻贮藏，即将药材放入缸内或坛内，另用一小瓶酒精放入底部，酒精瓶口用纱布蒙扎使其能逐渐挥发，在顶部再放一杯酒精，然后封严，像红枣、黄精、杞子等。

易生虫的药材品种很多，如植物的根、茎、叶、花、果实、树皮等，动物的骨、甲、皮、筋以及昆虫类等，因其所含的成分不同，而适合于不同类型害虫生活的习性和栖息，所以各种害虫对药材的危害程度也不尽一样。如党参、柏子仁、枸杞果等。

要防止害虫损害药材，除采用上述各种措施外，还要注意创造不利于害虫生活条件。如控制库房温湿度，因各种害虫最喜欢温暖和潮湿，而怕热、怕冷、怕干燥，当温度16℃～36℃时，空气相对湿度在60%以上，药材本身含水量在10%以上时，大多数害虫都能生活繁殖，而当气温升高到40℃以上或降低到15℃以下，害虫的发育会延缓或停止，如果气温再升高或降低，害虫就会死亡。

2.4.2 易泛油、发霉药材的养护 储存易泛油，发霉药材，要选择阴凉干燥通风的库房，陈货比新货更容易泛油。所以在保管过程中必须本着先进先出，易坏先出的原则，防止药品存放过久，预防这类药材的方法有：①采取通风，吸潮来降低库内温湿度和药材本身的水分，采用晾晒或烘烤的方法以除去药材的多余水分，并杀灭霉菌。但烘烤要区别不同品种，并控制烘烤温度,如枸杞子、柏子仁等只能通风不应烘烤。②经常进行翻堆倒垛，松包敞晾等方法，也能防止药材受热泛油。

2.4.3 易变色及散失气味药材的养护 保管易变色及散失气味的药材，应根据其特点设法控制一切促使药材变色，散失气味的客观因素。①除把药材放置干燥阴凉处外，还要严格控制库房内温湿度，一般以温度不超过30℃，相对湿度保持在60%为宜。如果药材本身含水量及库内垛内的温湿度正常，则不宜过多的通风，同时，还应防止阳光照射，以免引起变色及气味散失。②不应与易吸潮，含水量较大及易生虫的药材堆放在一起，以防止其受潮和感染害虫，更不要与有特殊气味的药材混放在一起，以免串味而影响药材的质量。

2.4.4 对易融化、怕热和易潮解的药材采取的措施是：①在库房的温度过高或湿度过大时，应分别选择气温低及空气湿度适宜的天气，进行适当的通风，以调节库内温湿度。但不要在阴雨或中午烈日时间进行。②密封：这类药材都适于在霉雨季节前进行密封储存。如厚朴、肉桂中的筒桂，条桂适宜整垛密封、硇砂、秋石适宜装缸密封，硼砂，芒硝等如包封不严的也可采取整垛密封的方法进行养护。③晾晒：除芳香含挥发油或易风化类药材不适于晾晒外，多数药材都可以晾晒，但秋石怕潮不怕热，如发生潮解时，可放在干燥处进行晾晒，晒后应贮存温度较高而又干燥的库房内，数量少的，在雨季时可用纸包好，放在火坑上或灶面上烘烤，这样既能防止潮解又能防止融化。

2.4.5 气调法在中药养护中的应用 在中药材贮存保管方面还有一种气调法。此法是近年来研究使用的新方法。就是将药材在密封的条件下，通过降低氧含量，提高二氧化碳含量，使虫害窒息不能生存的贮存方法。

首先要把药材装箱码垛，或放入一定的容器中密封起来，同时要在密封体的中间留有两个气孔，作为抽气及进气用。然后开动真空泵，抽出垛内气体，当真空度达到26.7kpa～39.9kpa时停泵，要检查有否漏气现象。如无漏气后，再继续开泵抽气，当真空度达到79.9kpa以上时，用二氧化碳从进气口充入，并保持罩内外气压平衡，防止外界空气渗入垛内。由出气管口抽取一定量的气体，用奥式气体分析仪测定氧气和二氧化碳的含量。当氧气及二氧化碳的含量分别在8%以下和45%以上时，封存一个星期即可把害虫杀死，这是杀虫阶段，继而转入继续封存，防止虫卵孵化及霉菌的生长，毎间隔半个月对密封垛内的气体测定，氧气控制在10%以下，二氧化碳控制在22%以上时，就可以达到安全贮存的目的。

此法用充氮抽氧手段让虫害窒息，使其不能存活，并有保持药材原有的色泽及气味等作用。特别是对易受螟蛾危害，质地松软，含糖类、脂肪、蛋白质较多的鹿茸、海马、狗肾等效果较满意。但必须在具备真空泵、二氧化碳钢瓶（容器）奥式气体分析仪等设备的条件下方可应用。气调法养护的基本原理是药材在密封的条件下，由于机械脱氧或生物脱氧的结果，造成一定的缺氧状态伴随着二氧化碳的积累或其他气体的置换，具有抑菌、杀虫、和减缓药材生物活动的作用，从而保证药材原有品质的稳定性。

2.5 企业对物料供应商审计有欠缺，质量档案内容不完整。建议企业完善供应商审计内容，切实起到供应商管理的目的。

2.5.1 企业对药材供应商审计时，应把供应商的质量管理体系文件收集全，企业应掌握供应商的关键人员变更及注册地址变更情况。

2.5.2 企业应与物料供应商建立 “诚信”体系。包括中药材的生长期限、采集季节的信息；大小包装品种内外一致；水分干燥情况一致等。

2.5.3 企业直接从农户购入中药材的情形。按照中药饮片附录第三十条第二项规定“直接从农户购入中药材应收集农户的身份证明材料，评估所购入中药材质量，并建立质量档案”。建议建立含以下内容的质量档案：①农户的身份证、当地村委会的证明（如该同志在我村种植中药材已有多少年，种植的品种是：写出具体品种名称，共种有多少亩药材）附上种植药材的照片。②企业应掌握农户在种植药材过程中使用的化肥、农药、除草剂、二氧化硫等使用情况的信息。③在中药材采集加工季节时，把药材的药用部位与国家药典或中药饮片炮制规范作对照，并作为企业的药材留样。

2.5.4 中药饮片生产企业辅料的评估。部分企业对中药饮片加工使用的辅料质量没有评估，也未建立质量档案，建议企业应做以下几点：①从商场、超市购入的“醋、食盐、黄酒”等辅料，企业应索取该商场、超市的“营业执照”的复印件加盖公章。指定商场、超市的一名负责人作为企业的联络人或业务员，并签订“质量保证协议”和“购销合同”。②索取“醋、食盐、酒”等食用标准，企业存档并按标准要求做好储存及养护。③对企业使用烫制的“河沙”建议应该做到：一是确定“河沙”产地上游无污染；二是用饮用水洗涤“河沙”至清水无浑浊；三是晾晒“河沙”至干燥储存备用，防止霉菌的滋生造成污染。四是“河沙”不能重复使用。

2.6 企业应积极关注“2015年版药典”的实施 ①企业质量部负责人牵头，其他部门参与，成立“宣传、贯彻、实施新药典”的组织机构，制定职责，落实到人。②审核企业所有“原料、辅料、成品”的质量标准与新版药典进行对照，对变更的部分抓紧时间进行修改，作为变更文件对全体员工进行培训。③企业应建立“变更标准”的台账，并进行分类。2015年10月31日前完成相应的变更工作，2015年11月30日前再次审核，做到准确无误，便于2015年12月1日后贯彻实施。④变更前的原文件在2015年12月1日以后不能出现在现场。