现代社会肠道复合微生态改变与疾病——消化蛋白酶灭活障碍或是关键

秦孝发

美国新泽西州吉爱药业，美国新泽西 07090

*综 述*

现代社会肠道复合微生态改变与疾病
——消化蛋白酶灭活障碍或是关键

秦孝发

美国新泽西州吉爱药业，美国新泽西 07090

随着社会的发展，多种疾病急剧增多。现在人们都觉得中国食品不安全，空气、环境污染严重，但从炎症性肠病、哮喘这些消化道、呼吸道疾病，到癌症甚至儿童自闭症等等还都是西方发达国家发病率远远高于中国。人们逐渐形成了“卫生学说”，认识到现在的很多疾病与细菌等暴露的降低而导致免疫系统异常有关，但确切机制仍不清楚。因绝大数细菌存在于肠道，肠道复合微生态改变与疾病的关联正日益引起人们关注。大量研究发现多种过敏、免疫、代谢等疾病，从肠病、肺病、心血管病、肝病、肾病、皮肤病、关节炎、糖尿病、肥胖、神经系统疾病甚至一些癌症等都伴有肠道通透性增加。肠道中细菌和毒素如果入血可把人杀死千百次，这一体内高危污染源的泄露可能会远比环境污染更危险，殃及各个器官，引发或加重各种疾病。因而查明肠道通透性增加的原因和机理也就至关重要。本文作者发现去结合胆红素可促使消化蛋白酶灭活，而胆红素去结合所需要的酶主要存在于肠道细菌。依据搜集到的大量证据，本文作者认为现代社会中诸如炎症性肠病的急剧增高与卫生条件改善和食品化学添加剂的应用所导致的肠道细菌减少，消化蛋白酶灭活障碍，肠道组织和屏障破坏，肠道细菌、毒素侵入机体有关。因而肠道细菌下降所导致的消化蛋白酶灭活障碍可能为诸多问题的关键。本文拟对此做一阐述。

现代疾病；复合微生态；肠道通透性; 肠道蛋白酶灭活障碍

随着社会的进步，很多过去严重威胁人们的疾病如鼠疫、天花等烈性传染病已得到了很好的控制。但另一方面，自身免疫、过敏、代谢等许多疾病却急剧升高。越来越多研究表明，肠道复合微生态的改变在这些疾病的发生发展中起着关键的作用。本文旨在对此做一介绍，并结合作者自己的研究发现和认识，探讨和阐述其背后的可能机理。

1　现代社会多种疾病的急剧增加

现代社会，自身免疫、过敏、代谢等疾病急剧飙升。糖尿病、肥胖、心脏病、癌症等日益多见，而如炎症性肠病（包括溃疡性结肠炎和克罗恩病）更是近百年来才刚刚出现，但目前在美国等发达国家却已成为仅次于关节炎的常见慢性炎症性疾病[1]。据报道我国近10年炎症性肠病增长超过24倍[2]。尽管如此，发病率最高的广州也还只有3.44/10万人群，成都和西安更仅有0.58和0.50[3]。但在欧美等西方发达国家，目前该病年发病率往往高达20/10万，甚至超过80/10万[4]。再如，国内有报道肠易激综合征发病率已仅次于感冒，城市人口中患病率已高达10.5%[5]，全国人口中患病率也达到6.5%[6]，而世界上有些国家和地区肠易激综合征患病率更可高达30%[7]，世界总人口中患病率超过11%[7]。再如哮喘，大家都知道中国这些年雾霾严重，而诸如伦敦烟雾事件等也充分显示烟雾等空气污染可引发和加重哮喘等疾病，但中国哮喘发病仍然比很多拥有蓝天和洁净空气的发达国家低很多。根据2012年发表的一项世界卫生组织对70个国家哮喘患病情况的调查[8]，中国人口中自觉有哮喘临床症状者为1.42%，而真正经医生确诊者更是仅有0.19%，但排在前3位的却是澳大利亚、瑞典、英国，确诊病人超过或接近20%。这说明，现代社会生活中有些尚未认知的东西可能比环境污染更为可怕。癌症的发病情况也显示了同样问题。越是发达国家癌症发病率越高。大家都觉得中国环境污染严重，虽很多环境污染物的确能引起癌症，但中国癌症发病率仍低于欧美等国家。根据世界卫生组织公布的资料[9]，2012年中国年龄标化后的癌症发病率为174.0/10万，高于一些较不发达国家和地区如印度（94.0）、西非（95.3）、中非（100.8），但仍远低于一些发达国家和地区如美国（318.0）、加拿大（295.7）、西欧（282.1）、北欧（277.4）、澳大利亚（323.0）、新西兰（295.0）、韩国（307.8）等。因为已对年龄进行了标化，这里已排除了各国间由于社会发展程度不同在人均寿命和老年人比例不同等方面所造成的差异。中国肺癌高发（36.1/10万），远远高于印度（6.9）、西非（1.4）、中非（1.4）。这恐怕还主要归因于中国是吸烟大国。如根据资料，2009年中国和印度的人均香烟年消费分别为1711和96支[10]，而大量研究表明肺癌的主要危险因素还是吸烟。即使美国这样的控烟国家，吸烟对肺癌的贡献仍高达90%，其次为氡，而空气污染仅为1-2%[11]。值得注意的是，尽管美国、加拿大吸烟比中国少很多（2009年分别为人均1028和809支[10]），但美国（38.4）和加拿大（37.9）的肺癌发病率仍高于中国，说明随着社会发展，对有害因素的易感性也在增加。大家都觉得美国食品安全、空气清洁、环境也治理的很好，但美国各种癌症的总发病率却为中国的1.83倍。虽然中国的肝癌、胃癌、食道癌等少数几个癌症比美国发病率要高，但这主要还是由于中国人肝炎的高发病率和特殊饮食习惯（如喜欢酗酒、热食热饮、辛辣和腌制食品等）所致，而其它许多癌症如唇和口腔癌、结直肠癌、胰腺癌、喉癌、肺癌、皮肤癌、前列腺癌、睾丸癌、乳腺癌、卵巢癌、子宫癌、肾癌、膀胱癌、脑和神经系统肿瘤、甲状腺癌、何金森氏淋巴瘤、非何金森氏淋巴瘤、多发性骨髓瘤、白血病等还都是美国比中国高。还有，随着社会发展，即使像儿童自闭症这样的少儿精神神经性疾病也越来越多。据估计，与上世纪60年代相比，全球儿童自闭症患者增加了20-30倍[12]。据最新资料，美国儿童中该病患病率已高达147/万，相比之下中国仍较低，为24.5/万[13]。因此，查明众多疾病随着社会发展迅速飙升的原因和机理已成为整个人类社会所急需解决的问题。

2　卫生假说

人们早已注意到像炎症性肠病、哮喘、湿疹、过敏性鼻结膜炎等这些免疫和过敏性疾病，往往越是干净的地方发病越高。发达国家高于发展中国家，城市高于乡村，喝自来水者高于饮井水者，白领高于蓝领，室内工作者高于室外工作者，社会地位、教育程度、经济状况优者高于低者，剖腹产出生儿童高于自然产，牛奶喂养儿童高于母乳喂养，小时候有过细菌等的高感染者高于低感染者，另外家中养宠物或有多个兄弟姐妹等可会使发病降低，而用过抗生素则会使发病几率增高，因而人们逐渐形成了“卫生假说”（Hygiene Hypothesis）[14]，笼统的解释现代社会中这些免疫、过敏等疾病的升高源于小时候对细菌等微生物接触的降低而导致机体免疫系统异常，但对其背后的确切机理始终没能给出明确清晰的解释。因此，尽管市场上涌现出多种益生菌，也还难以确定其在多大程度上能真正益生。这使得将健康人的粪便移植给病人正在成为研究热点[15]。为了治病，甚至有炎症性肠病病人自饮他人粪便，反映了患者的绝望和无奈与目前该领域医学研究的滞后。

3　肠道复合微生态改变与各种疾病间的紧密关联

虽然我们的体表直接暴露于环境，但人体有直接接触的大量微生物则在体内，主要在大肠肠腔。肠道内的细菌可高达15000 - 36000种，数量可达上百万亿，为人体自身细胞数的10倍[16,17]，肠道复合微生态改变在现代各种疾病发生发展上的重要性正逐渐被人们所认识。越来越多研究表明，其不仅与免疫和过敏性疾病有关，也与诸如糖尿病、肥胖等密切相关。最近《自然》杂志发表文章，发现给小鼠喂食糖精、三氯蔗糖等人工甜味剂会引起糖耐受性降低，而给动物抗生素后此作用消失；将食用糖精小鼠或人的粪便转给无菌小鼠，则也可同样引起这些小鼠糖耐受降低[18]。这充分显示了糖精等食品添加剂可通过影响肠道菌群在糖尿病发生发展上发挥重要作用。糖精、三氯蔗糖等人工甜味剂在现代社会中得到越来越广泛的应用，在美国等西方国家更是无处不在，被用于数千种各式各样的食品、饮料。我国京津附近河水的检测发现三氯蔗糖甚至已成为河水中含量最高的化学污染物之一[19]。长期以来人们本以为这些人工甜味剂对预防或减轻糖尿病有益，而现在看来，这些甜味剂很可能比糖更为有害。最近《自然》杂志发表的另一篇文章更发现，给小鼠饮用一些人们认为安全的食品添加剂不仅可导致糖耐受降低，而且会引起肥胖和肠炎[20]。通过给无菌小鼠的粪便移植等实验和众多指标的检测，进一步证明这些作用都与肠道菌群改变所导致的机体轻度炎症状态有关。现代社会中所流行的糖尿病和肥胖，看来并不只是人们认为的生活好了自然会这样，历史上从来不乏丰衣足食人群，但很少记载有像现在这样普遍和严重。目前这些病的高发很大程度上或与随着社会进步所导致的肠道复合微生态改变有关。这些结果显示，看似毫不相关的很多现代疾病，可能存在着某些内在的关联。肠道菌群改变所导致的机体轻度炎症反应能引起肠炎、糖尿病和肥胖，也就同样可引起或加重身体其它器官病症，如动脉粥样硬化[21]、甚至癌症[22]。其实，即使儿童自闭症也常伴有肠道菌群和肠道本身的病理生理改变[23]。说明肠道在很多疾病的发生发展上都有着重要的作用。

4　众多疾病伴有肠道通透性增高

大量研究表明，众多疾病均伴有肠道通透性增高，如炎症性肠病包括溃疡性结肠炎和克罗恩病、肠易激综合征、乳糜泻、食物过敏、哮喘、肺结节病、动脉粥样硬化和心血管病、酒精和非酒精性肝炎/肝硬化、胰腺炎、肾病、特异性皮炎/湿疹、牛皮癣、纤维肌痛、疱疹样皮炎、风湿性关节炎、强直性脊柱炎、代谢综合征、糖尿病、肥胖、多发性硬化、儿童自闭症、巴金森氏病、抑郁症、慢性疲劳综合症、重症/多器官衰竭、甚至癌症等等[24-28]。现在知道肠道细菌基因数为人体本身基因数的上百倍[16]，肠道细菌所含毒素如入血可使人致死成百上千次[29]，因此一旦肠道过度通透，哪怕仅有小量细菌毒素、抗原或其他生物活性物质进入体内，也会促发或加重各种疾病。因此，我们需要了解肠道通透性为什么会升高，它和现代社会中肠道复合微生态改变以及日益增高的众多疾病间又有何关联？

5　肠道细菌下降所致消化蛋白酶灭活障碍学说

5.1去结合胆红素对消化蛋白酶灭活作用的发现

提到胆红素大家可能都很熟悉，但多数人会把它和黄疸性肝炎和新生儿黄疸联系在一起，而认为胆红素是一个坏东西。其实，有些动物体内可完全没有胆红素。胆红素实为红细胞中血红素的代谢产物。由血红素形成胆红素需要两步反应，首先形成胆绿素，接着形成胆红素。在很多动物如兔子、河鼠、鲫鱼等胆绿素被作为血红素的主要终代谢产物而被排出体外，但几乎所有肉食和杂食动物，胆绿素会进一步变成胆红素。胆绿素易溶于水，毒性低，而胆红素难溶于水，需要复杂的代谢才能排出，长期以来人们对为什么有些动物要把胆绿素进一步转化为胆红素深感困惑。本文作者研究发现消化蛋白酶可被去结合胆红素（游离胆红素）灭活，而结合胆红素和胆绿素则无此作用[30]。这就为胆绿素转化为胆红素的奥秘提供了解释。由胆汁释放入肠腔的胆红素主要为与葡萄糖醛酸结合的结合胆红素，其对消化蛋白酶没有影响，因而食物蛋白得以在小肠上端由胰脏分泌的消化蛋白酶顺利消化而吸收。但在肠道下端，结合胆红素则会在肠道细菌富含的葡萄糖醛酸酶作用下变成游离胆红素，消化蛋白酶也随之灭活[31]，从而避免了其对自身肠道组织的破坏。我们都知道牛黄为我国珍贵中药，在我国第一部药典《神农本草经》中即被列为上品，安宫牛黄丸也被同仁堂排在各大王牌名药之首，有起死回生之功效，而牛黄实际上就是牛的去结合胆红素结石，去结合胆红素对消化蛋白酶灭活作用的发现也为牛黄的神奇功效提供了重要机理上的解释[32]。

5.2 消化蛋白酶灭活障碍与炎症性肠病间可能关联的发现

很多年前人们就发现，在正常情况下肠道下端消化蛋白酶很难测到，但在人或动物服用抗生素或将动物放在无菌条件下饲养，肠道下端则会出现大量消化蛋白酶[31]。由于胆红素去结合所需要的酶类主要存在于某些肠道细菌，去结合胆红素对消化蛋白酶灭活作用的发现[30]则为肠道细菌下降何以会导致消化蛋白酶灭活障碍提供了机理上的解释。但不仅抗生素，有研究表明人们日常生活中大量应用的一些食品添加剂如糖精也可导致消化蛋白酶灭活障碍，本文作者十多年前通过查阅大量文献发现，一些常用食物化学添加剂如糖精很可能为炎症性肠病的重要致病因素[33]，它解释了十九世纪末炎症性肠病群发病例的出现，以及二战后炎症性肠病在西方国家的急剧增高。上世纪七十年代末有动物实验发现糖精可致膀胱癌，曾一度引起人们恐慌，糖精消费量下降。与此相应，上世纪七十年代末、八十年代初在很多研究中也发现炎症性肠病不再增高甚至出现下降的现象。但其后炎症性肠病在世界各地又再次升高，本文作者通过大量文献发现这可能与三氯蔗糖有关。三氯蔗糖于1991年首先被加拿大批准应用，而从本世纪初的一些研究显示加拿大炎症性肠病发病率突然跃升到世界前列，本文作者怀疑其与三氯蔗糖有关。之后，本文作者又发现，澳大利亚、美国、挪威等国研究资料也同样显示三氯蔗糖在这些国家批准后不久炎症性肠病又明显升高。通过进一步阅读和思考，本文作者对炎症性肠病的病因、发病机理以及溃疡性结肠炎和克罗恩病的关系形成了一个系统的认识，并于2012年发表[34]。在此之后，又有多篇不同国家炎症性肠病流行病学研究文章出现，而这些看似杂乱无章的结果大多可以通过三氯蔗糖等的食品添加剂的消费情况做出解释，它涵盖了世界多国的最新研究所揭示的情况，如美国、加拿大、新加坡、沙特阿拉伯、丹麦、瑞典、以及中国等[35]。这些食品添加剂与炎症性肠病的关系值得人们去开展些研究。

5.3消化蛋白酶灭活障碍学说

本文作者认为，现代社会卫生条件的改善，尤其是一些食品添加剂和抗生素的应用所导致肠道菌群的下降，会引起胆红素去结合所介导的肠道下端消化蛋白酶灭活障碍，进而造成肠道粘液层缺损、肠道屏障破坏、肠通透性增加，肠道细菌和毒素侵入机体，局部轻则引起肠易激综合征，重则导致炎症性肠病，而肠道中细菌产物吸收入血则会激活免疫系统，导致或加重全身其它器官产生自身免疫、过敏等反应，使机体处于慢性炎症状态，引发或加重各器官疾患甚至癌症。因而本文作者认为肠道细菌下降所导致的消化蛋白酶灭活障碍在现代疾病的发生发展中起着至关重要的作用，这就是肠道细菌下降所致消化蛋白酶灭活障碍学说。

该学说与卫生假说有着本质区别，本文作者在八年前发表的文章中即有阐述[36]。卫生假说认为现代社会卫生条件改善等会造成机体对细菌等暴露下降，因而难以解释现代社会免疫、过敏、轻度炎症所体现的免疫系统激进状况；而本文作者认为尽管现代社会卫生条件改善等有可能使得肠道内细菌等数量有所下降，但由此引起的消化蛋白酶灭活障碍所造成的肠屏障破坏，会使得实际上更多的细菌和毒素侵入体内，从而为免疫反应的激进状况提供了简单的解释。

当然，任何学说，都需要接受实践的检验，并不断修正和完善。尽管如此，消化蛋白酶灭活障碍学说揭示出肠道复合微生态改变与很多现代疾病间有可能存在着某些具有共性的简单的关联，最近《自然》杂志文章中某些食品添加剂可同时导致肠炎、糖尿病、肥胖三种改变的现象也充分体现了这一点[20]。本文作者多年来一直认为，我们既要认识到生命现象上的复杂多样性，也要努力发现纷纭现象后面的那些本质上的简单统一性[37]。找到复杂现象背后的本质，我们就有可能发现众多现代疾病增高的根源，从而为这些疾病的根本防治找到突破点。

6　当心体内污染源，它的泄漏可能远比环境污染更危险

本文作者认为，现代社会诸如炎症性肠病、哮喘、癌症、糖尿病、儿童自闭症等等多种免疫、过敏、代谢、精神等疾病的高发很大程度上可能与肠道菌群下降所导致的消化蛋白酶灭活障碍、肠道通透性增加、肠道内细菌和毒素从肠道这个体内污染源的泄露有关。比起外部环境污染，体内污染源的泄露无疑有可能更危险，因为这个污染源深藏于体内，根本无法躲避，且无时无刻不与我们相伴。至于环境危害，我们不仅要注意到工业污水、雾霾，也要认识到我们现在认为安全的很多东西可能并不安全。近百年突然出现炎症性肠病，现在全世界有数百万病人，其中尤以年轻人高发，目前仍无法治愈，病情常反复发作，病人需要多次手术和终生服药，非常痛苦，因此有人称之为“绿色癌症”或“不是癌症的癌症”。本文作者收集到的资料[35]和最近发表在《自然》杂志上的文章[20]均显示，其很可能与人们日常生活中大量应用、认为无害的一些食品添加剂有关。因此我们既要治理环境污染，注意食品安全，也要防止内部污染源的泄露。只有阻止了身体外部、内部各种有害因素的侵袭，人们才会拥有健康的体魄、愉悦的身心，充分享受优美的环境和美好的生活。

7　结语：让我们不再浮华追风，而致力于解决实际问题

从上面介绍的情况大家可以看到，对诸如炎症性肠病等的病因和发病机理，本文作者十多年前就提出并发表了简单的解释[33]，并在这之后发表了一系列文章做了许多进一步阐述[35]。但至今很少有人知道。十几年来，本文作者深深感到目前医学研究乃至整个社会浮华追风的状况，这也是为什么离开大学，准备多做些实事的原因。炎症性肠病近百年才刚刚出现，无疑由环境因素所引起。但很少有人对找到肇事的罪魁祸首感兴趣。本文作者十几年前通过查找大量文献发现了糖精可能为炎症性肠病重要致病因素的很多证据，但即使消化专业杂志也拒绝接收，最后发表在了《医学假说》杂志[33]，至今很少有人引用。从2001年开始，本文作者就先后联系了多个国家的有关部门和国际机构、以及一些炎症性肠病的基金会和从事炎症性肠病研究的专业人士，希望能做些工作，看看糖精等与炎症性肠病间到底有无什么联系，这做起来很容易，糖精很稳定，几乎全部以原型从尿和粪便中排出，因而只要用已有方法，比较一下病人和正常人尿或粪便中糖精有无差别就会得出些线索，但始终没能唤起任何行动。本文作者也多次试着申请研究课题，在这方面做些工作，但屡屡遭拒。与此形成鲜明对照的是，也是在2001年，美国和法国科学家发现了被称为NOD2/Card15/IBD1的第一个炎症性肠病危险基因，被同时发表于《自然》杂志[38]，在这之后这些年，人们投入大量精力和亿万资源找到越来越多的炎症性肠病危险基因，并在《自然》、《自然遗传》等这些世界顶级杂志上发表一系列十几篇文章[39]，最后通过世界各国近百家机构的积极参与和千百名专业人员的努力完成了对5000个炎症性肠病病人和对照人群的全基因组分析，发现了近200个与炎症性肠病有关的基因[40]，但最终发现这些基因鲜能解释现实世界中的任何问题。本来这无非反映了炎症性肠病由环境因素而非基因差异为主因的事实，但这一系列失败却被归因于疾病的复杂性，这些越来越多的危险基因的发现成了一次次里程碑式的成就，充斥各大媒体，变成全世界共识，而人们正推崇和热衷于通过更为复杂的途径如各种组学（基因组学、转录组学、蛋白组学、代谢组学等等）和宏组学对人和肠道菌群进行分析[39]。任何对炎症性肠病的简单解释则都成了异端学说，没人感兴趣。肠道细菌基因数是人体自身基因数的上百倍，这无疑又会用去更多时间和资源。关键是如此重复，最后恐怕还会像现在这样制造了更多谜团和误导，使人们更远离实际解决问题。根据2012年《自然》杂志文章介绍，最终发现近200 个炎症性肠病危险基因的最大成就之一是发现其中一些与对结核的易感基因重叠，因而引导人们去设法寻找这些神秘的致病菌[40]。而《自然》杂志最近的两篇文章[18,20]则明确显示，糖精等食品添加剂而非任何致病菌即可导致糖尿病、肠炎等问题，而糖精可以通过影响肠道菌群致病也正是本文作者十几年前屡屡被拒文章所要阐述的问题。愿社会不再浮华追风，而致力于解决问题，让人类更健康，让世界更美好。

（References）

[1]Russel, MG.Changes in the incidence of inflammatory bowel disease: what does it mean?[J]. Eur J Intern Med, 2000, 11[4]:191-196.

[2]十年来患者增24倍“罕见病”不再罕见[online].2014年5月20日. Available from: http://informationtimes. dayoo.com/html/2014-05/20/content_2633318.htm.

[3] Ng, SC;Tang, W;Ching, JY;Wong, M;Chow, CM;Hui, AJ, et al.Incidence and phenotype of inflammatory bowel disease based on results from the Asia-pacific Crohn's and colitis epidemiology study[J]. Gastroenterology, 2013, 145[1]:158-165 e2.

[4]Burisch, J;Munkholm, P.Inflammatory bowel disease epidemiology[J]. Curr Opin Gastroenterol, 2013.

[5] 肠易激综合征发病率仅次于感冒[online]. Available from: http://www.qqyy.com/jibing/gdwk/080522/13a13.html.

[6] 张璐;段丽萍;刘懿萱;冷玉鑫;张华;刘作静, et al.中国人群肠易激综合征患病率和相关危险因素的Meta分析[J]. 中华内科杂志, 2014, 55[12]:969-975.

[7] Lovell, RM;Ford, AC.Global prevalence of and risk factors for irritable bowel syndrome: a meta-analysis[J]. Clin Gastroenterol Hepatol, 2012, 10[7]:712-721 e4.

[8]To, T;Stanojevic, S;Moores, G;Gershon, AS;Bateman, ED;Cruz, AA, et al.Global asthma prevalence in adults: findings from the cross-sectional world health survey[J]. BMC Public Health, 2012, 12[204.

[9]International Agency for Research on Cancer, World Health Organizaiton. Globocan 2012: Estimated cancer incidence, mortality and prevalence worldwide in 2012[online]. Available from: http://globocan.iarc.fr/Pages/summary_table_site_sel.aspx.

[10]Tobacco atlas: country by country[online]. Available from: http://www.theguardian.com/news/datablog/2012/mar/23/ tobacco-industry-atlas-smoking.

[11] Alberg, AJ;Ford, JG;Samet, JM;American College of Chest, P.Epidemiology of lung cancer: ACCP evidencebased clinical practice guidelines (2nd edition)[J]. Chest, 2007, 132[3 Suppl]:29S-55S.

[12] Developmental Disabilities Monitoring Network Surveillance Year Principal, I;Centers for Disease, C;Prevention.Prevalence of autism spectrum disorder among children aged 8 years - autism and developmental disabilities monitoring network, 11 sites, United States, 2010[J]. MMWR Surveill Summ, 2014, 63[2]:1-21.

[13]Wan, Y;Hu, Q;Li, T;Jiang, L;Du, Y;Feng, L, et al.Prevalence of autism spectrum disorders among children in China: a systematic review[J]. Shanghai Arch Psychiatry, 2013, 25[2]:70-80.

[14] Prokopakis, E;Vardouniotis, A;Kawauchi, H;Scadding, G;Georgalas, C;Hellings, P, et al.The pathophysiology of the hygiene hypothesis[J]. Int J Pediatr Otorhinolaryngol, 2013, 77[7]:1065-71.

[15] Borody, TJ;Campbell, J.Fecal microbiota transplantation: techniques, applications, and issues[J]. Gastroenterol Clin North Am, 2012, 41[4]:781-803.

[16] Fujimura, KE;Slusher, NA;Cabana, MD;Lynch, SV.Role of the gut microbiota in defining human health[J]. Expert Rev Anti Infect Ther, 2010, 8[4]:435-54.

[17] Sartor, RB.Microbial influences in inflammatory bowel diseases[J]. Gastroenterology, 2008, 134[2]:577-94.

[18]Suez, J;Korem, T;Zeevi, D;Zilberman-Schapira, G;Thaiss, CA;Maza, O, et al.Artificial sweeteners induce glucose intolerance by altering the gut microbiota[J]. Nature, 2014, 514[7521]:181-6.

[19]Heeb, F;Singer, H;Pernet-Coudrier, B;Qi, W;Liu, H;Longree, P, et al.Organic micropollutants in rivers downstream of the megacity Beijing: sources and mass fluxes in a large-scale wastewater irrigation system[J]. Environ Sci Technol, 2012, 46[16]:8680-8.

[20]Chassaing, B;Koren, O;Goodrich, JK;Poole, AC;Srinivasan, S;Ley, RE, et al.Dietary emulsifiers impact the mouse gut microbiota promoting colitis and metabolic syndrome[J]. Nature, 2015, 519[7541]:92-6.

[21] Signorelli, SS;Fiore, V;Malaponte, G.Inflammation and peripheral arterial disease: the value of circulating biomarkers (Review)[J]. Int J Mol Med, 2014, 33[4]:777-83.

[22]Kundu, JK;Surh, YJ.Inflammation: gearing the journey to cancer[J]. Mutat Res, 2008, 659[1-2]:15-30.

[23] Horvath, K;Perman, JA.Autistic disorder and gastrointestinal disease[J]. Curr Opin Pediatr, 2002, 14[5]:583-7.

[24] Farhadi, A;Banan, A;Fields, J;Keshavarzian, A.Intestinal barrier: an interface between health and disease[J]. J Gastroenterol Hepatol, 2003, 18[5]:479-97.

[25]Odenwald, MA;Turner, JR.Intestinal permeability defects: is it time to treat?[J]. Clin Gastroenterol Hepatol, 2013, 11[9]:1075-83.

[26]Rogler, G;Rosano, G.The heart and the gut[J]. Eur Heart J, 2014, 35[7]:426-30.

[27] Geurts, L;Neyrinck, AM;Delzenne, NM;Knauf, C;Cani, PD.Gut microbiota controls adipose tissue expansion, gut barrier and glucose metabolism: novel insights into molecular targets and interventions using prebiotics[J]. Benef Microbes, 2014, 5[1]:3-17.

[28] Hallbook, O;Boeryd, B;Lilja, I;Sjodahl, R.Association between permeability of the colonic wall and azoxymethane induced cancer of the colon in rats[J]. Eur J Surg, 1992, 158[9]:491-4.

[29]Magnotti, LJ;Deitch, EA.Burns, bacterial translocation, gut barrier function, and failure[J]. J Burn Care Rehabil, 2005, 26[5]:383-91.

[30]Qin, X.Inactivation of digestive proteases by deconjugated bilirubin: the possible evolutionary driving force for bilirubin or biliverdin predominance in animals[J]. Gut, 2007, 56[11]:1641-2.

[31]Zhou, K;Jiang, M;Qin, X;Wang, X.Role of bilirubin in digestive proteases inactivation in the lower intestine[J]. Dig Liver Dis, 2015.

[32]Qin, XF.Bilirubin would be the indispensable component for some of the most important therapeutic effects of Calculus Bovis (Niuhuang)[J]. Chin Med J (Engl), 2008, 121[5]:480.

[33] Qin, XF.Impaired inactivation of digestive proteases by deconjugated bilirubin: the possible mechanism for inflammatory bowel disease[J]. Med Hypotheses, 2002, 59[2]:159-63.

[34] Qin, X.Etiology of inflammatory bowel disease: A unified hypothesis[J]. World J Gastroenterol, 2012, 18[15]:1708-22.

[35]Publications by Xiaofa Qin[online]. Available from: http:// www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=xiaofa+qin.

[36] Qin, X.What caused the increase of autoimmune and allergic diseases: a decreased or an increased exposure to luminal microbial components?[J]. World J Gastroenterol, 2007, 13[8]:1306-7.

[37]秦孝发.生命现象上的复杂多样性及本质上的简单统一性[J]. 医学与哲学, 1991,11]:55.

[38] Todd, JA.Human genetics. Tackling common disease[J]. Nature, 2001, 411[6837]:537, 539.

[39] Qin, X.Can inflammatory bowel disease really be solved by the multiple -omics and meta-omics analyses?[J]. Immunol Lett, 2015 (in press).

[40]Jostins, L;Ripke, S;Weersma, RK;Duerr, RH;McGovern, DP;Hui, KY, et al.Host-microbe interactions have shaped the genetic architecture of inflammatory bowel disease[J]. Nature, 2012, 491[7422]:119-24.

Changes in ComplexMicroecosystem of Gut and Pathogenesis of Diseases in Modern Society——Impaired Inactivation of Digestive Proteases May Be the Key Event

QIN Xiaofa
GI Biopharma Inc, 918 Willow Grove Road, Westfi eld, NJ 07090, USA

Along with the development of the society, many diseases showed dramatic increase. In China, many peoplecomplain of the poor safety of food and heavy pollution of the air and environment. However, from diseases of the gut and lung such as infl ammatory bowel disease (IBD) and asthma, to cancer and autism, the incidence is much higher in the western developed countries than China. The “Hygiene Hypothesis” has been gradually formed, attributing this change to the reduced exposure to microbes such as bacteria and the resultant aberrant immune system. However, the exact mechanism remains elusive. As most of the bacteria exist in intestine, the relationship between changes in the complexmicroecosystem of gut and these diseases has drawn more and more attention. Many studies revealed that many autoimmune, allergic and metabolic diseases, and diseases of the gut, lung, cardiovascular, liver, kidney, skin, and joint, diabetes, obesity, morbidity of the nervous system, and even some cancer are associated with increased gut permeability. As the gut contains bacteria and endotoxin that can kill the host hundreds or thousand times over,leakage of this highly dangerous internal contaminating source could be defi nitely more devastating than environmental pollution, leading to damage ofevery organ inside the body, and causing or exacerbating many diseases. Therefore it would be critical to elucidate the mechanism behind the increased intestinal permeability. I have found that digestive proteases can be inactivated be unconjugated bilirubin. Deconjugation of bilirubin depends on the enzyme mainly existed in gut bacteria. Based on the large amount of evidence collected, I suspected that reduction in gut bacteria along with improved hygiene and inhibition by some dietary chemicals in modern society and the resultant impaired inactivation of digestive proteases, damage ingut tissue and barrier, increased infiltration of bacteria and other luminal toxicants may have played critical role in the pathogenesis of diseases such as IBD. Thus, impaired inactivation of digestive proteases due to reduction of gut bacteria may be the key event of the problem. This paper aims to make a discussion on this.

Modern Diseases;Complex Microecosystem (Microbiota);gut permeability; impaired inactivation of digestive proteases

R493

A doi 10.11966/j.issn.2095-994X.2015.01.01.06

2015-02-20；

2015-03-10

秦孝发，在美国新泽西州创办GI Biopharma Inc并任总裁，旨在根据对炎症性肠病等疾病发病机理上的认识开发新型防治品，以解除患者痛苦。电子信箱：xiaofa_qin@yahoo.com；

引用格式：秦孝发.现代社会肠道复合微生态改变与疾病——消化蛋白酶灭活障碍或是关键[J].世界复合医学,2015,1(1):38-43.