中国超说明书用药的管理现状与思考

北京市丰台区南苑医院（100076） 韩毅音

首都医科大学附属北京天坛医院 （100050）徐蓓 赵志刚△

原卫生部 （现称“卫计委”）2010年《医院处方点评管理规范》（试行）把无正当理由超说明书用药判定为超常处方，社会医疗保险机构拒付的处方或医嘱大多缘于超说明书用药。超说明书用药有一定的合理性，要加强管理而不能禁止，由于其更新总是滞后于科学实践和文献，我国因超说明书用药而引起的纠纷是目前医药界探讨的热点[1][2]。本文综述了超说明书用药的定义、现状、原因及规范，并探讨了规范超药品说明书用药的对策。

1 超说明书用药的定义

药品说明书是药品生产企业提供，并经国家药品监管部门批准后，用来指导患者合理使用的技术性资料及申请注册时必备的资料，承担着保护患者用药安全的法律使命[3]。美国医疗机构药师协会（ASHP）将药品使用的适应症、给药方法或剂量不在FDA批准的说明书之内用法[4]。

2 超说明书用药的管理现状

2.1 国外超说明书用药管理相对宽松 目前全球已有七个国家[3]对超药品说明书用药有相关立法，分别为美国、德国、意大利、荷兰、新西兰、印度和日本。除印度外，其余六国均允许合理的超说明书用药。美国、新西兰、印度在法律层面明确规定是否允许超药品说明书用药；其余四个国家未明确禁止，且有对超药品说明书用药的相关管理规范。

根据《美国医学学会会志》，美国医院每年约有40%～60%的处方药被用于“未经FDA批准的用途”（2014-08-20第8版医药 中国科学报），因为美国FDA规定，“不强迫医生必须完全遵守官方批准的药品说明书用法”；对于上市后药品，医师治疗方案的适应人群可以不在药品说明书之内，某些情况下，医学文献报道的药品未注册用法是合理的[5]。

在英国，政府有专门指导药品未获批准用法的《NHS未批准及超标签用药指南》，该指南为那些未获市场准入及在市场批准之外药品的使用提供参照标准。欧盟立法文件里也有对超说明书用药的指导原则。

日本对超说明书用药的态度则更加宽松。厚生省要求，只要有国外实例及国外药品说明书或相关政府机构发布的最新药品安全性信息作为依据，就可以超说明书用药。

印度是禁止超说明书用药的国家[6]，但是否应禁止超说明书用药，印度国内一直存在较大争议[7]。

2.2 国内超说明书用药管理各自为战，政府部门尚未建立相应的规范 我国对超说明书用药称呼各异，常见的如“超说明书用药”、“超药品说明书”、“药品说明书之外的用法”、“未注册用法”等十多种称呼。

2010年3月广东省药学会推出的《药品未注册用法专家共识》，是我国首次由专业协会发布的超说明书用药的行业规范[8]。

2012年底，北京天坛医院出台了《关于超药品说明书使用药品的管理规定（第一版）》[9]，迈开了该院规范化管理超说明书用药的第一步；北京协和医院张波、李大魁与广东省药学会郑志华在2013年3月主编的《超药品说明书用药参考》中收录了百余种临床上常用药品的“药品说明书之外的用法”，这些药品在国内指南、诊疗指南、国际学会指南和Micromedex中有记载，并且在临床中使用较为广泛[10]。2013年7月，四川省药学会临床药学专业委员会印发了《四川省药学会超说明书用药专家共识（讨论稿）》。学会除参考了广东省药学会的《药品未注册用法专家共识》外，查找了很多国内外相关文献资料，其中，国内资料都来自各家医疗机构自己制定的规章、管理制度，如江西省儿童医院制定的“江西省儿童医院超说明书用药管理规定”，乌鲁木齐市第一人民医院制定的“超说明书用药管理规定”[7]等。北京大学卫生法学副教授王岳表示：在有些情况下，可以超说明书使用药物，但不可否认，国内很多医生是以经济利益为目的而超说明书使用药物。基于趋利性超说明书用药现象，中国工程院院士、中国医学科学院肿瘤医院孙燕教授就曾呼吁，超说明书用药是违法的。

3 超说明书用药的原因

3.1 药品说明书更新滞后 药品上市前研究的病例少，时间短，试验目的单一，使药品安全信息和适应症不完整。随着医药行业的迅速发展， 许多厂家为了自身利润最大化，对药品说明书修订的重视程度远远不够，很多临床上已经广为使用并被循证医学证明有效的药品，因为其说明书没有及时更改，让医师在超说明书用药的过程中承担法律风险[11]。2010年9月，上海市卫生局披露“上海眼药门事件”，即上海市第一人民医院在将适应症为转移性结肠癌的药品安维汀用于治疗老年人眼科疾病“黄斑变性”中，有61人出现眼部红肿、视力模糊等症状一事[12], 被各大媒体炒得沸沸扬扬。

3.2 新药审批滞后于临床实践 最初FDA批准甲氨蝶呤片仅用于某些恶性肿瘤的化疗，1988年第42版《Physicians Desk Reference》中，其适应症扩展到治疗银屑病，1991年第45版中MTX的适应症又扩展到治疗类风湿性关节炎[13]。现在国内甲氨蝶呤片是临床中治疗类风湿性关节炎常用药之一，时隔近二十年，上海信谊药厂2010年10月1日修订的说明书仍没有添加该适应症。

3.3 新药临床试验忽视特殊人群 由于儿童、老年人、孕妇等特殊群体常被排除在新药临床试验之外，所以超说明书用药现象在他们当中尤为常见。面对无药可用的儿童和老人，医生只能冒风险凭经验开药(刘旭辉，超说明书用药合理不合法2014-09-18 中国新闻网-健康频道版)。儿童用药证据差、风险高是全球面临的严峻问题[14]。首都医科大学附属北京儿童医院郭春彦等[15]在《大型综合儿童医院门诊患儿超说明书用药情况调查》一文中调查门诊患儿处方107163张，用药医嘱23909条，超说明书用药的处方占53.0%，超说明书用药医嘱占29.6%；四川大学华西第二医院张伶俐与中国循证医学中心李幼平[12]于《儿科门诊处方超药品说明书用药情况调查》一文中调查2400张处方，6028条用药记录，超说明书用药处方占58.25%，超说明书用药记录占31.90%。

4 规范超说明书用药迫在眉睫

4.1 药品说明书设置内容不规范 很多中成药说明书过于简单，如不良反应、孕妇及哺乳期妇女、老年儿童用药、药物相互作用、临床试验等多显示尚不明确；多数说明书不仅没有儿童剂量的说明，而且在一些儿童药品中也只是说明了两岁以上儿童服药的注意情况，而对两岁以下儿童没有任何说明，或者只是简单一句“酌情用药”或“请遵医嘱”；同一种药品说明书也不尽相同。

4.2 患者应获得必要的治疗 世界医学协会联合大会的《赫尔辛基宣言》[16]称：当无现存有效的预防、诊断和治疗患者时，如果医师觉得有挽救患者生命、重新恢复健康或者减轻痛苦的希望，那么在取得患者知情同意的情况下，医师应该不受限制地使用尚未经证实的或是新的预防、诊断和治疗措施[17]。这说明，超说明书用药有利于医学的发展和提高。

4.3 医师、药师的责任重大 当前医疗事故的鉴定往往以药品说明书为准，患者依据说明书投诉，许多医师超说明书用药之前，如果没有与患者或其家属签署知情同意书，由于当前缺少政策支持的超说明书用药审核管理办法和分级处理办法[18],那么在用药后患者出现药品不良反应或药品不良事件就可能发生医疗纠纷；超说明书用药处方也让审方药师左右为难，其难以在短时间内从大量的处方中快捷地判断出超说明书用药处方，而且，即使判断出来，也因缺乏判定依据，无法对超说明书处方进行有效干预[19]。

5 思考与对策

针对以上情况，如何保护合法合规的超说明书用药行为，结合我国国情及当前国内外的研究现状，建议制订我国超说明书用药政策时：①相关专业学术组织认真地开展国内医院超说明书用药的相关调查，分类整理超说明书用药的主要临床表现和循证证据，建立并定期更新“超说明书用药专家共识”。②政府相关部门根据专业学术组织发布的共识，明确部分超说明书用药的合法性和法律责任，确保患者得到当前最佳治疗的权利并能规避医疗风险，医保给予报销，实践解决老百姓“看病难”，“看病贵”医改初衷。③医疗机构参照英国和爱尔兰经验[20]，明确超说明书用药处方权与审核权的人员范围，制订相关的规章制度：临床副高以上职称医师申请，医务科进行备案并定期交医院药事管理委员会讨论，通过后才能使用；同时加强药师的专业培训，完善医院HIS系统，具有审核超说明书用药权限的药师把关才能调配超说明书用药；同时加强医师的职业修养，抵制制药企业的错误信息和诱导，杜绝不合理的超药品说明书使用。④食药监部门应制定可操作性的上市药临床评价指南和规范，定期收集上市药品有效性、安全性证据，采取措施提高药品说明书和新药审批质量，对积极参与解决超药品说明书的制药企业给予政策上的支持[17]，有效衔接药品上市后安全评价与再注册，ADR中心增加“超说明书用药”不良反应监测，通过立法明确制药企业对于说明书标注的适应症增减的法律责任，完善修订药品说明书的相关法律法规。