肝性脑病院内管理概况

成 璇，吴战军

肝性脑病（hepatic encephalopathy，HE）是肝硬化患者继腹水后第二大常见的并发症，可见于30%～45%肝硬化患者，分隐匿性 HE（CHE）、显性 HE（OHE）两个阶段。CHE包括轻微 HE（MHE）和West－Haven 分级的 1 级，OHE 包括 West－Haven 分级的2～4级，显著损害生活质量，通常治疗后可逆。HE管理取决于肝衰竭的程度，应该多样化，主要包括以下内容：稳定、处理可调节诱发因素；营养支持；降低血氨；调整肠道菌群；下调系统性、肠源性炎症反应以及管理能导致HE的肝衰竭并发症（尤其是低钠血症）[1，2]。

1 营养补充

1.1 蛋白质摄入 氮的代谢在肝硬化患者发展为HE的过程中有重要作用。限制蛋白质摄入可以减少肠源性氮质血症，但近来认为氨主要在肝脏和骨骼肌代谢，限制蛋白质摄入可能导致骨骼肌质量下降，影响氨的清除。诸多研究支持HE患者对能量和氮的需求与肝硬化患者没有显著区别，保证能量35～45kCal／kg·d，蛋白质 1.2～1.5g／kg·d；少食多餐、晚间混合碳水化合物加餐可以减少蛋白质消耗[3]。

1.2 补充支链氨基酸（branched－chain aminoacid，BCAA）基于“假神经递质学说”，外源性补充BCAA，可拮抗血液中过高浓度的芳香族氨基酸（AAA）进入大脑，以免其代谢产物引起神经传导障碍。另外，BCAA是一种有效的能量来源，可被骨骼肌、心、脑等直接利用，在高分解代谢、葡萄糖抵抗和酮体形成能力下降时，其所占能量需求的百分比可由正常时的7%升至30%。BCAA在骨骼肌还可通过谷氨酰胺合成降低血氨，并能调节免疫[4]。

Les等称补充BCAA不降低HE发病率，反而改善MHE和肌肉重量[5]。Gluud等报道BCAA可改善HE患者的症状，但对生存率无益[6]。另有报道称补充BCAA较其他营养成分能改善HE级别的程度，但在改善或加重HE、上消化道出血、生存率或感染方面无差异[7]。

1.3 补充锌 锌是氨代谢相关酶的关键辅助因子，可促进肝脏及骨骼肌对氨的代谢。锌缺乏可降低鸟氨酸氨甲酰基转移酶、谷氨酰胺合成酶的活性。一项荟萃分析指出补充锌能改善数字连接试验（number connection test，NCT）结果，但对肝脑及肝脑相关的生活质量无改善[8]。补充锌（聚普瑞锌）能改善氮的代谢，对HE有益，显著改善身体组成量表（physical component scale，PCS），但不改善心理成分量表（MCS）。另有报道补充锌能显著降低HE分级及血氨水平，改善Child－Pugh评分、NP试验结果[9]。

2药 物

高氨血症是肝衰竭患者并发HE致病机制的核心。治疗HE的首要目标是降低血氨水平，其次控制炎症反应，血氨水平升高见于80%HE患者。血氨水平与HE严重程度相关。血氨水平越高，HE严重级别越高[10]。

2.1 二糖类 二糖类是治疗OHE及MHE的一线药物，是降低血氨的基石，研究最充分，临床应用最广泛且常见的，有乳果糖、乳梨醇。乳果糖能显著改善MHE患者的认知功能及生活质量。乳梨醇与乳果糖相比对HE的疗效相当，副作用更少。乳果糖在HE 一、二级预防中有效[11]。

2.2 抗生素 HE患者存在肠道菌群失调，肠源性产氨增加。抗生素可以有效抑制肠道细菌，阻滞肠源性氨的产生及吸收，并控制细菌感染相关的炎症反应。新霉素最常用，与乳果糖同样有效，但可致听力丧失、有肾毒性，长期应用需监测肾功及听力。甲硝唑、万古霉素有相似疗效。长期应用甲硝唑有神经毒性。万古霉素对肝硬化并发HE的患者较安全，但有限的经验、潜在的菌群过度生长和肠道菌群耐药阻碍了它的应用。抗生素频发的不良反应限制它们成为一线药物，安全有效的新型抗生素成为研究的新宠。

利福昔明是一种半合成的抗生素，抗菌谱广，几乎以原型通过粪便排出，2010年FDA批准用于HE，是HE治疗的替代方案。有报道称它至少与传统药物（包括二糖类）同样有效，且少有不良反应，甚至较乳果糖发生率更低，无严重不良反应，还可以降低门脉高压，减少肝硬化并发症的风险[12－14]。长期利福昔明（550mg，2 次／d）治疗（至少 24 个月）可以降低HE相关和其他原因的住院率，不增加不良反应和感染率，包括艰难梭菌、细菌耐药产生等[15]。它还能改善HE患者的行为、精神、智能异常及实验室检测异常。一项荟萃分析显示它对HE二级预防有益，可增加HE康复的比例，降低病死率[16]。另有报道指出它治疗反复发生HE的肝硬化患者 （大多数患者MELD评分21～25），治疗6个月或至HE突破阶段后，不再能维持缓解，与安慰剂组无差异[17]。而MHE经利福昔明治疗后认知改善，不伴有粪便菌群构成显著变化[18]。

长期利福昔明治疗后，报道过艰难梭菌性结肠炎、电解质紊乱（钾和钠）、白色念珠菌从20%左右的患者中检测到，且潜在地干扰肠源性维生素K的产生，也应考虑对凝血功能的影响，且其治疗成本显著高于不可吸收的二糖类，故可谨慎用于对二糖类无效的 HE 患者[19]。

2.3 益生菌、益生元和合生素 HE患者存在微生态失调：原宿菌减少，肠杆菌科、链球菌科增加。HE是肝硬化患者肠－肝－脑轴损伤的模型。肠道菌群失调与认知损害、内毒素血症、炎症相关。肝硬化患者结肠黏膜定植微生物与粪便菌群有显著相关，且与认知独立相关。MHE患者与认知及血氨水平相关的唾液链球菌增加，OHE患者与认知障碍相关的粪便产碱杆菌科、紫单胞菌科增加[18]。一项荟萃分析指出益生菌、益生元和合生素与MHE显著改善相关，仅次于乳果糖，且益生菌和合生素较乳果糖更易耐受[20]。一项前瞻性随机对照研究也指出益生菌对预防肝硬化患者并发HE有效[21]。

2.4 根除幽门螺杆菌（Hp）治疗 氨主要在小肠由谷氨酰胺代谢及结肠菌群产生，近来胃也被认为是进一步产氨的来源。胃Hp感染在并发HE的肝硬化患者中较无HE的肝硬化患者常见，Hp可以分解有机物产氨。Hp感染的肝硬化患者的胃液中和血液中氨水平较无Hp感染的患者增高。尽管Hp产生的氨很少，但有报道称根除Hp可以改善血氨水平和HE。近来MHE发病机制聚焦于通过肠道细菌及胃 Hp 的脲酶活性产生的血氨[22，23]。

一项系统评价称HE患者中Hp感染率高，但不支持Hp诱导血氨升高，也无证据支持根除Hp后降低血氨或改善HE[24]。一项荟萃分析指出Hp阳性的肝硬化患者进行根除Hp治疗或许对高氨血症及MHE有益，但证据级别较低。胃Hp感染产氨有无临床意义有待进一步考证[25]。

2.5 他汀类 NO合酶抑制剂可加重硫代乙酰胺（TAA）诱导的急性肝衰竭的老鼠HE模型，增加病死率，提示NO有保护作用[26]。他汀类药物增加NO合酶表达的能力超出其降脂能力。Huang等报道辛伐他汀能改善TAA诱导的老鼠HE模型及生存率，获益能被硝基左旋精氨酸甲酯（L－NAME，NO合酶抑制剂）抵消，提示NO在肝损伤和脑病发挥作用[27]。另有报道他汀类药物治疗肝硬化或许能延迟其发生失代偿，与病死率增加无关[28]。其临床研究较少，仍需大规模临床试验进一步验证。

2.6 预防并纠正低钠血症 低钠血症 （hyponatremia，HN）在肝硬化及门脉高压患者中很常见，首要原因是精氨酸加压素（AVP）释放增加，导致水潴留。HN与终末期肝硬化患者病死率增加相关，也与肝病患者诸多并发症相关[29－31]。诸多研究提议将钠计入 MELD 评分以提高其评估预后的能力[30，31]。

2.7 托伐普坦 一种选择性V2受体拮抗剂，是该类药物中被批准用于HN的唯一口服制剂，可增加自由水排泄，提高血钠水平，缓解腹水。在高血容量HN（如肝硬化和心衰）及正常血容量性HN（如抗利尿激素分泌异常综合征）患者中，托伐普坦可以快速有效地解决HN，且长期应用安全有效[31]。一项荟萃分析指出伐坦类对HN及腹水有微弱的益处，不影响病死率、肝硬化并发症，不良反应的风险增加。目前尚不支持肝硬化常规应用伐坦类[32]。

2.8 乙酰左旋肉碱 （ALC）ALC是线粒体中ALC转移酶合成的内源性分子，是酯酰肉碱在组织中的主要形式，可将长链脂肪酸转运到线粒体。血清酯酰肉碱和游离左旋肉碱对线粒体内代谢改变高度敏感。ALC可修复血氨诱发的脑能量耗竭所致的神经化学异常，改善脑能量代谢，也能辅助清除线粒体内代谢产生的过多短链和中链脂肪酸；还有神经保护作用，如改善线粒体能量和功能，抗氧化应激，稳定膜，调节蛋白和基因表达，提高胆碱能神经递质。

有报道称口服 ALC（2g，2次／d）可以提高代偿性肝硬化患者对蛋白质负荷的耐受力，降低血氨水平，改善HE患者的神经症状，至少对慢性HE1、2级的患者和安慰剂同样有效。HE经ALC治疗后精神和身体疲劳的程度下降，活动耐力提高[33]。ALC可以改善神经精神活动，包括注意力、视觉追踪、灵活性、语言短期记忆、计算力，还能诱导尿素生成，从而降低血液及脑中的氨水平。减少身心疲劳程度、认知损害，改善健康相关的生活质量[34]。另有报道88%的HE患者经ALC治疗后EEG有改善，与安慰剂对照组相比有显著性差异。ALC可以用于治疗严重肝脑[35]。ALC可以改善并发MHE的肝硬化患者的血氨水平及认知功能[36]。一项系统评价显示ALC可以改善血氨水平、NCT，是一种有前景的、有效的、耐受性好的 HE治疗药物[37]。

2.9 门冬氨酸鸟氨酸（LOLA） LOLA是合成尿素和谷氨酰胺的底物，门冬氨酸还间接参与三羧酸循环及核酸的合成，提供能量代谢的中间产物，改善肝脏供能。有报道LOLA可通过改善神经心理状态、降低血氨水平使并发HE的肝衰竭患者获益，不良反应发生率低（＜5%）[38]。 另有研究称口服LOLA（5g，3 次／d）2 个月后较安慰剂组无差异，但对预防MHE进一步发展为OHE有效[39]。另有报道LOLA对降低血氨有效，但缺乏充足证据[40]。

2.10 联合用药 Sharma等称乳果糖联合利福昔明较单用乳果糖对 OHE 更有效[41]。Mohammad 等[42]称乳果糖联合利福昔明或许适用于单药难治性HE。联合用药应用于预防HE，尤其是反复发作的HE。Leise等也指出复发型HE的患者联用乳果糖、利福昔明可降低HE复发的频率及相关的住院率[43，44]。

除上述外，用于治疗HE的措施还有：血浆置换、血液灌流、血液滤过、血液滤过透析、血浆滤过透析、分子吸附再循环系统、部分血浆分离和吸附系统等，可以不同程度地有效清除血氨、炎性反应因子、内毒素和胆红素等，从而改善 HE[44，45]。

总之，目前HE发病机制的核心仍是高氨血症，治疗核心仍是降氨治疗。近来还有许多新的药物涌现，如多巴胺、苯甲酸钠、阿卡波糖、纳洛酮等，但对HE的治疗效果尚不明确，仍需大样本临床随机对照研究。HE的发病机制、治疗途径仍有待进一步探究，以发掘新的诊断标志物，研发特异性的靶向治疗药物，多途径综合治理，预防及治疗双管齐下，优化治疗方案，以改善HE患者的生活质量及生存率。

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