支气管哮喘临床治疗最新进展

刘 萍，司继刚

支气管哮喘临床治疗最新进展

刘 萍，司继刚*

支气管哮喘患者普遍存在症状控制不理想，特别是重症哮喘病的患者，急需改进治疗方法。最近，两种新的治疗方法已批准用于哮喘治疗：可用于哮喘的单抗疗法，即结合IgE抗体的人源化单克隆抗体；支气管热成型，是利用无线电频率能量输送到气道达到降低气道平滑肌阻力的方法。另外，正在研发或新用于临床的药物疗法，包括针对炎性细胞因子的生物制剂，如白细胞介素(IL)-5和IL-13，1次/d吸入的糖皮质激素、超长效β2受体激动剂、新型长效M受体阻滞剂及花生四烯酸途径阻滞剂等。

支气管哮喘；单克隆抗体；支气管热成型；新疗法

0 引言

支气管哮喘(Bronchial asthma，简称：哮喘)是气道的慢性炎症导致的疾病，我国哮喘患病率为0.5%～6%[1]。大多数的成人哮喘患者通过单用吸入性激素或联合长效β2受体激动剂维持症状。调查显示，哮喘的控制率较低，特别是重症哮喘伴有吸烟史的患者哮喘症状尤为难以控制。哮喘难以控制的原因很多，包括：患者依从性差、肺功能损伤及身体因素等。约5%～10%的严重哮喘患者需要改进治疗方法。本文就哮喘临床治疗的新进展进行综述。

1 生物制剂

奥马珠单抗(Omalizumab，商品名：索雷尔注射剂)是首个也是目前唯一获准用于临床治疗的重组人源化IgG1-κ单克隆抗体。它通过阻止IgE与肥大细胞和嗜碱性粒细胞上的特异性受体结合而起效。对于过敏性哮喘的患者，奥马珠单抗治疗可减轻症状，阻止病情加重。Corren等[2]评估奥马珠单抗单用或同时接受特异性变应原免疫治疗在非过敏性哮喘患者中的作用。初步数据显示，奥马珠单抗的不良反应较少，但仍需关注其在心血管方面的不良反应。

哮喘是由多种炎症细胞及细胞因子参与的气道慢性炎症疾病。IL-4、IL-5、IL-13、TNF-α等在哮喘的发生进展中发挥着重要调节作用。针对不同细胞因子的生物制剂研究较多，但大多收效甚微。水溶性TNF-α受体阻滞剂-依那西普(Etanercept)在早期小样本临床试验中显示了较好的疗效，但长期大样本临床试验中，依那西普和戈利木单抗(Golimumab)均未显示出有效性[3]，且二者联用时可增加全身严重感染和恶性肿瘤的风险，故关于TNF-α的研究需进一步完善。

近期2项关于抗IL-5单克隆抗体(美泊利单抗，Mepolizumab)治疗重症哮喘患者的临床试验发现，61例有哮喘反复发作病史的嗜酸性粒细胞浸润的哮喘患者，使用美泊利单抗后，其发作次数减少，恶化程度降低；21例口服糖皮质激素依赖的哮喘患者，用药后出现明显的激素减量作用。同时，美泊利单抗的Ⅲ期临床也正在进行[4-5]。但此方法只能为一小部分有持续性痰嗜酸粒细胞增多及吸入或口服皮质类固醇治疗的患者有效，故其临床实践的相关性一直存在争议。

此外，有关单克隆抗体的临床试验也在进行，主要针对的是IL-4和IL-13。两种细胞因子都是通过与其受体发生复杂的相互作用而起效，联合使用IMA-638可阻断IL-13结合IL-4受体，减少变应原诱导的支气管收缩。Pitrakinra为IL-4受体拮抗剂，是重组蛋白，可结合IL-4Rα，减少过敏原诱发的延迟响应与一些不良事件，并可制成吸入制剂[6]。IL-4和IL-13受体阻滞剂在严重哮喘治疗中的作用可能在未来几年里有更深入的研究。

达利珠单抗(Daclizumab)是一种人源化单克隆抗体，其特异性结合高亲和性IL-2R的CD25亚基，并抑制IL-2的结合和T细胞活化。Busse等[7]报道，使用达利珠单抗后，可使严重哮喘患者肺功能报告和哮喘控制产生较小程度的改进。

2 新型长效吸入制剂

长效β2受体激动剂(LABAs)和吸入激素(ICS)一直是制药产业关注的热点之一。茚达特罗等超长效吸入性β2受体激动剂现已在国外上市，并应用于COPD患者。此类药物可1次/d吸入，使用方便，提高依从性。

吸入性长效M受体阻滞剂，如：Aclidinium bromid，也可为严重哮喘并伴有气道阻滞的患者提供一种可能的治疗方案。药理学研究显示，Aclidinium bromide能高选择性地有效拮抗人气道中M受体，其在M3受体上的滞留时间较长，而在M2受体上的滞留时间较短，表明其能持久发挥支气管扩张作用；但与其他已上市的M受体拮抗剂(如：噻托溴铵、异丙托溴铵)不同，本品在人血浆中可被迅速水解成2种主要的非活性代谢物，表明其具有较短的半衰期和较低的血药浓度，减少了导致全身性不良反应的可能性，因而更具安全性和耐受性。此外，体外研究显示，本品的抗胆碱能活性与噻托溴铵、异丙托溴铵相当，但起效更快，作用持续时间明显延长，可达24 h。在临床研究中，本品均通过一种新型Genuair多剂量干粉吸入器给药。Forest和Almirall公司已于2011年6月向美国FDA递交了本品用于COPD的上市申请[8-9]。

3 花生四烯酸途径的阻断剂

半胱氨酰白三烯(CysLTs)是急慢性哮喘发病过程中一类重要的炎症介质，是气道炎症细胞细胞膜上花生四烯酸经5-脂氧合酶(5-lipoxygenase，5-LO) 和5-脂氧合酶激活蛋白(5-lipoxygenase-activating protein，FLAP)催化代谢途径的产物。花生四烯酸途径抑制剂如GSK-2190915除了抑制半胱氨酰白三烯、5-LO和FLAP的产生，还能预防白三烯B4(LTB4)的形成，在嗜中性粒细胞性哮喘可能具有价值[10]。前列腺素D2(PGD2)由肥大细胞等炎症细胞释放，有报道，严重哮喘患者中支气管肺泡灌洗液中的PGD2浓度升高。PGD2激活CRTH2受体(化学引诱物受体—同源分子在Th2细胞上表达)可导致炎症，目前，许多CRTH2受体的拮抗剂应用于哮喘的治疗正处于研究阶段。

4 支气管热成形技术

支气管热成形术(BT)是近年来新出现的一项用于重症哮喘患者在药物治疗效果不理想时的方法。最初的临床治疗试验研究，包括哮喘干预研究(AIR)发现，支气管热成形术可减少症状严重的患者哮喘病情加重和改善早高峰呼气流[11]。

Castro等[12]将288例重症哮喘患者随机分配到BT治疗组(BT组)和假性模拟组，两组均接受3次支气管镜检查治疗，比较两组患者在基线及第6、9、12个月时的哮喘生活质量问卷(Asthma quality of life questionnaire，AQLQ)总评分。通过收集不良事件和就诊情况评估安全性。应用贝叶斯统计分析评价主要研究指标，假设BT组优于假性模拟组的优势检验后概率(Posterior probability of superiority，PPS)为95%，主要研究终点PPS为96.4%。研究证实，BT治疗可以减少哮喘重度加重和就诊率，从而提高重症哮喘患者的生活质量。BT治疗的不良反应持续时间较短，治疗收益大于风险。1项为期5年的BT安全性随访研究证实BT的安全性较好[13]。受试者在继1年初始评估后参加1个4年的安全性研究。评估BT长期安全性的主要指标为不良事件(AE)和肺活量数据。BT组和对照组受试者分别参加了为期5年和3年的长期随访。BT组呼吸不良事件发生的速率稳定，在第2、3、4、5年中住院或急诊室就诊的呼吸道症状较第1年没有明显增加。FVC及FEV1值显示，BT组中超过5年没有恶化，与对照组结果相近。

2010 年4月，FDA批准了BT用于治疗18岁以上，且应用ICS、LABA控制不佳的重度持续哮喘患者的治疗[14]。Asthmatx作为Alair系统的生产商，也配合FDA发布了关于BT 治疗中的患者选择、操作程序和管理指南。BT是一项复杂且耗时长的操作，需要经验丰富的支气管镜检查师及其团队接受专门的培训并取得资质。

5 其他免疫调节药物

磷酸二酯酶-4(PDE-4)抑制剂具有免疫调节作用，可用于炎性细胞潜在相关的严重哮喘的治疗。高剂量的PDE-4抑制剂可能治疗严重哮喘，但其具有严重的胃肠不良反应，可能限制其使用，而吸入PDE-4抑制剂可改善其治疗指数[15]。

蛋白激酶[如p38的线粒体活化蛋白激酶(MAPK)]和参与促炎性细胞因子的细胞信号传导的其他酪氨酸激酶抑制剂，可能在严重哮喘的治疗中起到一定作用。如：近期评估的c-Kit受体酪氨酸激酶抑制剂马赛替尼，现已经进入Ⅲ期临床实验[16]。

对58例严重哮喘致敏真菌(SAFS)患者的随机对照试验中发现，口服抗真菌药物伊曲康唑32周可改善AQLQ分数[17]。而长期应用肾上腺抑制与伊曲康唑的患者，同时接受吸入糖皮质激素，其真菌感染的风险增加，使用时需谨慎。

过氧化物酶体增殖物激活受体-γ(PPAR-γ)激动剂可在嗜酸性粒细胞浸润和中性粒细胞浸润的实验动物肺部产生抗炎性效应。PPAR-γ激动剂罗格列酮用于轻、中度抽烟的哮喘患者，有促使支气管扩张的作用[18]。进一步验证中、重度哮喘口服PPAR-γ活化剂作用的临床试验也正在进行。

他汀类药物具有多效抗炎作用，有用于相关哮喘治疗的“潜力”。短期治疗中，轻、中度哮喘患者应用他汀类药物，其症状或肺功能不能得到改善，但吸烟的哮喘患者AQLQ分数提高[19]。内皮素受体拮抗剂-西他生坦应用于中、重度哮喘患者的临床试验正在进行。

6 结论

哮喘是气道慢性炎症疾病，ICS是目前最主要的抗炎药物，但仍有部分患者用ICS不能控制病情。众多的临床试验已经证实，IgE单克隆抗体Omalizumab作为中重度持续变应型哮喘患者的ICS联合用药，其疗效确切，并被2006年版GINA推荐为第5阶段用药(治疗难治性哮喘)。支气管热成形术于2010 年4月被FDA批准用于治疗18岁以上，应用ICS和LABAs控制不佳的重度持续哮喘患者的治疗。另外，新型长效吸入制剂等为哮喘的治疗提供了新的方法。花生四烯酸途径阻滞剂及树突细胞与肥大细胞的阻滞剂等也是目前研究的重要方向。也许在不久的将来能在临床上得到应用，使哮喘患者受益。

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Recent progress on treatment for bronchial asthma

LIU Ping,SI Ji-gang*

(Department of Pharmacy,Zibo Central Hospital,Zibo 255036,China)

Many patients with asthma have poorly controlled symptoms,and particularly for those with severe disease,there is a clear need for improving treatments.Two recent therapies licensed for use in asthma,one is omalizumab,a humanized monoclonal antibody that binds circulating IgE antibody;the other one is bronchial thermoplasty,which involves the delivery of radio frequency energy to the airways to reduce airway smooth muscle mass.In addition,there are new therapies under development or new drug therapies which have recently used for asthma,including biological agents targeting inflammatory cytokines,such as interleukin-5 and interleukin-13,once daily inhaled corticosteroids,inhaled ultra long-acting β2-agonists,new long-acting M receptor blocker,drugs that block components of the arachidonic acid pathway,etc.

Bronchial asthma;Monoclonal antibody;Bronchial thermoplasty;New therapy

2014-04-24

山东省淄博市中心医院药学部，淄博 255036

*通信作者

10.14053/j.cnki.ppcr.201502029