肺癌和慢性阻塞性肺疾病相关性的研究现状及进展

温春生 木叶沙尔·皮达义综述 克丽别娜·吐尔逊审校

慢性阻塞性肺疾病简称慢阻肺(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)，它的特征为不完全可逆的气流受限，是1种肺部破坏性的疾病。COPD气流受限通常呈进行性发展且与肺的异常炎症反应有关。肺癌(lung cancer，LC)是恶性肿瘤，主要发生于支气管黏膜上皮或腺体，近50年来肺癌的发病率明显增高，在欧美一些工业发达国家以及我国的一些工业化大城市中，肺癌占男性常见恶性肿瘤的首位，而在女性恶性肿瘤中，肺癌的发病率也迅速升高。肺癌俨然成为危害生命健康的1种主要疾病。

COPD和肺癌均是呼吸系统常见病和多发病，两者在发病的危险因素方面存在重叠，早期的临床表现症状也极为相似，容易造成对COPD和(或)肺癌的误诊，漏诊，从而延误治疗时机。为了减少误诊和漏诊的发生，对患COPD的患者应定期做胸部常规X线体检，进行影像学分析，做到早期发现，早期治疗［1］。

50% ～70%的肺癌患者合并 COPD［2］，有学者提出COPD和肺癌为同源性疾病［3］，这一观点对早期防治和改善患者的预后有着积极的意义。本文就肺癌和COPD相关性的研究现状及研究进展做一综述。

1 肺癌与COPD的相关性

1.1 吸烟

COPD与肺癌有一定相关性，且吸烟与两者关系密切［4］。大多数肺癌患者的发病与吸烟有关，随着吸烟量的增加，吸烟史的增长以及开始吸烟的起始年龄变早，肺癌死亡率增高［5］。肺癌和COPD两者均与有害气体或香烟烟雾所诱导的肺部异常炎症反应有关。吸烟主要作用是对肺部的氧化应激和炎症反应，从而导致 COPD或者肺癌的发生［6］。Jian Wang等［7］认为吸烟和COPD是联系CHRNA5-A3基因的多态性以及肺癌发病风险的一个中介。还有研究认为，慢性肺部疾病降低了肺组织清除有毒物质和致癌物质的能力，从而增加了肺癌的发病风险［8］。有研究认为吸烟、肺癌与气流阻塞存在密切关系［9］，COPD提高了肺癌的发病风险，轻度以及中度COPD对促进肺癌的发病风险影响不同，分别为1.5倍和2.2倍［10］，而且可能 COPD 和肺癌倾向于家族性聚集，因为在家族性发病的患者中，患这两种疾病的风险要比正常人群高。这种家族性聚集可能与遗传易感性有关，多种遗传基因由于肺癌和COPD有共同的易感区域而混淆了两者的易感性［11］，多篇文献报道COPD患者罹患肺癌的风险升高，这可能提示我们COPD和肺癌在发生过程上两者可能有一定的相关性。并不是所有吸烟者都会进展为COPD和(或)肺癌，长期吸烟的人群中只有10% ～20%的进展为COPD和(或)肺癌，而终生吸烟者也只有15%会发展为肺癌，而且有大约10% ～15%的肺癌患者从未吸烟，尤其是女性患者［12］。这或许能解释为什么有的吸烟者或者进展为COPD，或者进展为肺癌，或者并未罹患两者中的任何一种疾病。

1.2 免疫炎症反应和NF-γB

慢性炎症反应导致肺实质、肺间质的反复损伤-修复过程，从而致使气道壁增厚、管腔狭窄，最终进展为不可逆的气流受限;而肺部炎症提供的微环境为肿瘤的发生，发展起到积极的作用而不是抑制肿瘤的发生，发展。有研究显示，肺部炎症细胞通过影响肿瘤的行为和重构细胞外基质来最终影响肿瘤的生物学行为［13］。COPD被国内外多篇文献报道是肺癌的独立危险因素，但是校正年龄，性别和吸烟指数后，COPD导致肺癌发生的危险指数仍然比肺功能正常者高2～6倍［2，14］。所以关于肺癌和COPD的更多的相关性问题还需要以后的研究来验证。

NF-γB作为1种核因子与1986年被从成熟的B淋巴细胞中提取出来，是1种炎症因子，参与机体的各种信息传递过程，像组织损伤及应激，机体防御反应以及抑制肿瘤生长等。NF-γB或许是联系肺癌和COPD的重要因子。NF-γB参与COPD患者肺内炎症过程，有文献报道COPD患者血浆中NF-γB的含量比正常肺功能人群的含量要高得多，且NF-γB的含量与肺功能的恶化程度有关。而活化的NF-γB能导致活性氧的产生从而对DNA造成损害，最终引发癌症。NF-γB在正常肺组织和肺癌组织中的含量具有明显差异，后者含量显著高于前者，说明NF-γB对肺癌的发生，发展过程中发挥作用，促使COPD向肺癌转化。应用NF-γB的抑制剂使其活性降低或丧失或许可以成为1种治疗慢性阻塞性肺疾病和(或)肺癌的有效方案。

1.3 αl-抗胰蛋白酶

αl-抗胰蛋白酶的主要作用是保护肺组织面试弹性蛋白酶的降解，而香烟烟雾中的氧化剂通过氧化作用使αl-抗胰蛋白酶正常的空间结构和功能被破坏，从而丧失了对蛋白酶的抑制作用。而吸烟者中(＞20包/年)比吸烟者中(＜20包/年)的肺癌发病风险高2倍［15］，而且 Ping Yang等［16］研究证实大部分患者肺癌发病风险增加因其缺乏αl-抗胰蛋白酶，所以αl-抗胰蛋白酶与肺癌的发生，发展关系密切。国外有文献报道发现，COPD患者发生肺癌的几率与正常人相比明显升高，可能是因为αl-抗胰蛋白酶缺乏丧失了对蛋白酶的抑制作用，而导致抗弹性蛋白酶和弹性蛋白酶失衡，为肺癌的发生创造了条件［17］。综上所述，在COPD与肺癌的发生、发展过程中αl-抗胰蛋白酶发挥了重要的作用。

1.4 流行病学

流行病学研究表明肺癌和COPD具有某些相同的发病危险因素，如吸烟，男性，高龄，粉尘颗粒长期接触等。而吸烟作为两者的致病危险因素证据确凿［18］。肺癌和COPD是常见的导致死亡的常见原因，分别位列第四位和第二位［19］。患者有无COPD对肺癌发病率的影响明显不同，显然患有COPD的患者肺癌发病率更高，且与吸烟与否有明显关系，联系肺癌和COPD的一个重要因素是肺功能的降低。半数以上的肺癌患者合并COPD，这其中还有一半患者并发中重度COPD，同时患这两种疾病的患者，预后比单纯患肺癌的患者更差。重度COPD患者最主要的死亡原因是肺癌导致的。Jian Wang等［7］研究发现，轻度肺气肿即使没有气流阻塞也会使肺癌的发病风险增加。COPD发生肺癌主要是吸烟的混杂所致［26］，COPD患者中吸烟者比正常人群更易发生肺癌，且以肺癌的常见类型鳞状细胞癌多见。COPD并发肺癌常常发生于年龄比较大的人群。然而也有文献报道称COPD患者中即使从未吸烟的人群并发肺癌的可能性仍然高于普通人群，这提示我们吸烟并不是影响COPD或肺癌发生的唯一因素，可能在吸烟之外还有其他影响肺癌和COPD发生的因素存在。

2 临床表现及诊断

2.1 临床表现

COPD通常的初期症状为咳嗽，咳痰，呼吸困难。晨起咳嗽较重，晚间为阵咳。咳痰，一般为白色粘液或浆液性泡沫性痰，偶可带血丝，清晨排痰较多，急性发作期痰量增多，可有脓性痰。COPD的呼吸困难标志性特征为进行性劳力性呼吸困难加重。COPD为不完全可逆气流受限的疾病，这是诊断COPD的必备条件。

肺癌的临床表现初期症状并不明显，甚至易于和其他肺部慢性疾病相混淆。肺癌的临床症状因其的分型、分期不同而不同，且早期多无明显症状，几乎2/3的患者就诊时已是肺癌晚期。肺癌的原发瘤症状、转移瘤症状、全身症状以及肿瘤的伴随症状都可以是患者的首诊症状。

2.2 诊断

肺功能测定是诊断COPD的金标准，而对考虑可能并发肺癌的患者来说，常规痰脱落细胞检查，纤维支气管镜检查或者肺部CT检查都是必要的。COPD和肺癌是呼吸系统疾病中的慢性病、常见病，因长期慢性炎症对气道刺激，致使纤维组织增生，且呈进行性发展，从而导致气流受限不完全可逆，临床上表现为除COPD的咳嗽、咯痰、呼吸困难等症状反复发生迁延不愈外，即使因为并发肺癌而出现呼吸道症状加重的现象，也常以原发疾病的加重来解释，从而易造成误诊、漏诊，因为COPD的原发症状掩盖了合并肺癌的早期表现。而胸部X线检查是早期发现COPD合并肺癌的最简单有效的手段，对COPD的患者定期做胸部X线或者CT检查可以做到对肺癌的早发现，早诊断，早治疗［1］。

国内外多个流行病学研究均证实COPD和肺癌关系密切，两者关联原因尚不十分清楚，可能除了吸烟因素外还与多种因素如遗传、免疫反应、炎症等有关。但最近有报道在考虑COPD距离肺癌的诊断时间时，COPD并不是肺癌的独立危险因素，其发生肺癌的危险性跟肺炎相差不大，所以 COPD和肺癌之间的关系还有争议［20-21］。

3 治疗及预后的研究现状及展望

对于肺癌和COPD的患者来说，缓解他们的临床症状，提高他们的生活质量是质量的一个目标。De Torrrs等［22］报道，肺癌的各种分型与COPD的分级没有相关性，但是患者COPD的分级和治疗方法有相关性。Viegi等［23］报道 COPD和肺癌之间的关系，发现Ⅰ、Ⅱ级的COPD更易发生肺癌，也有文献报道发现Ⅱ级COPD发生肺癌的危险性更高，说明COPD早期就有发生肺癌的危险，但肺癌中仍有50%以上的患者未被诊断［24］。对于肺癌进行手术的患者，术后患者配合治疗及练习呼吸操各项指标均达到理想水平［25-26］。

吸烟作为肺癌和COPD的一个发病危险因素，尽早戒烟并联合抗炎治疗对患者的预后是有益的，可以延长生存时间，降低肿瘤的复发率［19］。COPD患者接受抗炎治疗不仅可以改善预后，同时能降低肺癌的发生率［27-28］。COPD患者戒烟的同时，接受药物治疗和非药物治疗，并且应用特异性和非特异性抗炎制剂以及免疫调节治疗改善患者的机体状况，有可能早期预防COPD和肺癌的发生，但是应用免疫调节治疗可能会导致机体严重的自身免疫疾病或者免疫抑制。COPD合并肺癌患者早期缺乏疾病的特异性，诊断困难，所以对患者多方位的诊断治疗，全面考虑病情，提高诊断率，加强治疗方法，从而延长患者的生命［29］。因此，肺癌和COPD的早期防治和治疗仍然是摆在我们面前一个难题。

［1］孔繁荣，秦树光，李建军，等.慢性阻塞性肺疾病合并肺癌危险性的 X 线对照分析〔J〕.现代肿瘤医学，2010，18(10):1961-1962.

［2］Young RP，Hopkins RJ，Christmas T，et al.COPD prevalence is increased in lung cancer independent of age，sex and smoking history〔J〕.Eur Respir J，2009，34(2):380-386.

［3］钟小宁，段敏超.肺癌和慢性阻塞性肺疾病研究中需要共同关注的几个问题〔J〕.中华临床医师杂志(电子版)，2011，5(11):3121-3124.

［4］吴立旭，刘力兴.慢性阻塞性肺疾病合并肺癌252例临床分析〔J〕.现代预防医学，2012，37(20):3992-3993.

［5］秦茵茵，周承志，张筱娴，等.原发性支气管肺癌合并慢性阻塞性肺疾病患者的临床研究〔J〕.中国呼吸与危重监护杂志，2013，12(1):65-68.

［6］Sundar IK，Mullapudi N，Yao H，et al.Lung cancer and its association with chronic obstructive pulmonary disease:update on nexus of epigenetics〔J〕.Curr Opin Pulm Med，2011，17(4):279-285.

［7］Wang J，Spitz MR，Amos CI，et al.Mediating effects of smoking and chronic obstructive pulmonary disease on the relaion between the CHRNA5-A3 genetic locus and lung cancer risk〔J〕.Cancer，2010，116(14):3458-3462.

［8］Cohen BH.Is pulmonary dysfunction the common denominator for the multip le effects of cigarette smoking?〔J〕.Lancet，1978，2(8098):1024-1027.

［9］Petty TL.Are COPD and lung cancer two manifestations of the same disease?〔J〕.Chest，2005，128(4):1895-1897.

［10］Purdue MP，Gold L，Jarvholm B，et al.Impaired lung function and lung cancer incidence in a cohort of Swedish construction workers〔J〕.Thorax，2007，62(1):51-56.

［11］Young RP，Whittington CF，Hopkins RJ，et al.Chromosome 4q31 locus in COPD is also associated with lung cancer〔J〕.Eur Respir J，2010，36(6):1375-1382.

［12］Spitz MR，Wei Q，Dong Q，et al.Genetic susceptibility to lung cancer:the role of DNA damage and repair〔J〕.Cancer Epidemiol Biomarkers Prev，2003，12(8):689-698.

［13］Lee G，Walser TC，Dubinett SM.Chronic inflammation，chronic obstructive pulmonary disease，and lung cancer〔J〕.Curr Opin Pulm Med，2009，15(4):303-307.

［14］Mannino DM，Aguayo SM，Petty TL，et al.Low lung function and incident lung cancer in the United States:data from the first NHANES follow-up〔J〕.Arch Intern Med，2003，163(12):1475-1480.

［15］Yang P，Bamlet WR，Sun Z，et al.Alphal-antitrypsin and neutrophil elastase imbalance and lung cancer risk〔J〕.Chest，2005，128(1):445-452.

［16］Yang P，Sun Z，Krowka MJ，et al.Alpha1-antitrypsin deficiency carriers，tobacco smoke，chronic obstructive pulmonary disease，and lung cancer risk〔J〕.Arch Intern Med，2008，168(10):1097-1103.

［17］Sun Z，Yang P.Role of imbalance between neutrophil elastase and alpha 1-antitrypsin in cancer development and progression〔J〕.Lancet Oncol，2004，5(3):182-190.

［18］Zhong N，Wang C，Yao W，et al.Prevalance of chronic obstructive pulmonary disease in China〔J〕.Am J Respir Crit Care Med，2007，176(8):753-760.

［19］Kung HC，Hoyert DL，Xu J，et al.Deaths:Final data for 2005〔J〕.Natl Vital Stat，Rep，2008，56(10):1-120.

［20］Powell HA，Iyen-Omofoman B，Baldwin DR，et al.Chronic obstructive pulmonary disease and risk of lung cancer the importance of smoking and timing of diagnosis〔J〕.J Thorac Oncol，2013，8(1):6-11.

［21］王 嵘，晓 华，杨 眉，等.慢性阻塞性肺疾病合并肺癌95例临床诊疗探究〔J〕.中国社区医师，2014，30(25):21-22.

［22］de Torres JP，Marín JM，Casanova C，et al.Zulueta，armando aguirre-Jaime marina saetta，manuel G.cosio，and bartolome R.cell.lung cancer in patients with chronic obstructive pulmonary disease〔J〕.Am J Respir Crit Care Med，2011，184(8):913-919.

［23］Viegi G，Pistelli F，Sherrill DL，et al.Definition，epidemiology and natural history of COPD〔J〕.Eur Respir J，2007，30(5):993-1013.

［24］孙永昌.慢性阻塞性肺疾病与肺癌的相关性〔J〕.中华肺部疾病杂志，2012，5(4):300-302.

［25］夏春禄.中重度慢性阻塞性肺疾病并肺癌60例围术期肺功能变化〔J〕.中国乡村医药杂志，2012，19(8):5-6.

［26］Hogg JC.Pathophysiology of airflow limitation in chronic obstructive pulmonary disease〔J〕.Lancet，2004，364(9435):709-721.

［27］Lu H，Ouyang W，Huang C.Inflammation，a key event in cancer development〔J〕.Mol Cancer Res，2006，4(4):221-233.

［28］郑永平.浅述慢性阻塞性肺疾病〔J〕.中外医学研究，2011，9(22):179-180.

［29］孙红斌.慢性阻塞性肺疾病合并肺癌的临床病理特征分析〔J〕.实用癌症杂志，2013，28(6):671-672.