血清1，5-脱水葡萄糖醇的临床应用研究进展

韩志勇

综述

血清1，5-脱水葡萄糖醇的临床应用研究进展

韩志勇

作者单位：300280天津市，天津市海滨人民医院检验科

1，5-脱水葡萄糖醇（1，5-anhydroglucitol，1，5-AG）是近年来逐渐受到关注的诊断糖尿病（diabetes mellitus，DM）和监测DM患者血糖水平的指标。1，5-AG在国外已应用于临床，但在国内的相关研究较少。1，5-AG水平不受DM患者年龄、病程、饮食和运动等因素的影响，相较于美国糖尿病学会推荐的空腹血糖、餐后2 h血糖检测稳定、准确，相较于糖化血红蛋白（hemoglobin A1c，HbA1c），其能检测出DM患者近期内（3-7 d）的血糖波动情况和超过肾糖阈的高血糖状况，灵敏度和特异性高于血糖、HbA1c及糖化血清白蛋白。1，5-AG在DM患者体内呈较低水平，其随着血糖控制降至正常水平而逐渐恢复正常，因此，可作为监测DM患者血糖控制情况的指标，评估疗效。1，5-AG水平的变化还与DM血管病变和血脂变化有关，因此可辅助诊断DM并发症。1，5-AG具有较高的灵敏度和特异性，对于筛选、诊断DM，及监测DM患者血糖控制效果具有较好的临床意义。

1，5-脱水葡萄糖醇；糖尿病；空腹血糖；血管病变；酮症酸中毒；糖化血红蛋白

doi：10.3969/j.issn.1674-7151.2015.01.014

糖尿病（diabetes mellitus，DM）是影响人类健康的代谢性疾病之一，我国的患病人数呈逐年上升趋势。1980年全国患病率不足1%，至1996年采用WHO诊断标准随机抽样调查11个省市的结果显示，我国DM的患病率已达3.21%，40岁以上年龄组的患病率达7.1%。

美国糖尿病协会推荐空腹血糖 （fasting plasma glucose，FPG）为DM筛选的首选方法，口服葡萄糖耐量试验（oral glucose tolerance test，OGTT）为辅助诊断方法。但这两种方法均受饮食、药物、活动及体内代谢变化等影响，不能准确反映DM患者的血糖水平。近年来，果糖胺（fructosamine，FA）和糖化血红蛋白 （hemoglobin A1c，HbA1c）用于诊断和监测DM患者血糖水平的应用逐渐普及，其中FA常用于1型糖尿病（type 1 diabetes mellitus，T1DM）的筛选，但HbA1c和FA用于DM筛选的灵敏度不高，因此主要用于中、长期血糖控制监测，而不能用于对近期血糖水平的监测［1］。且HbA1c水平与年龄有关，在尿毒症和甲亢患者体内可升高，异常血红蛋白病患者可降低；FA可受严重蛋白尿、血清蛋白异常降低或尿毒症的影响。因此，单独检测HbA1c和FA均不能很好地反映DM患者的血糖控制情况。1，5-脱水葡萄糖醇 （1，5-anhydroglucitol，1，5-AG）是DM诊断的指标之一，并可作为近期（3-7 d）血糖控制监测的指标，在国外已应用于临床，而国内对此研究报道较少。DM患者血清1，5-AG水平较正常人低，是一种可靠、不受检测条件影响的、且单项检测即可以作为诊断DM的依据的检验指标［2］。目前，随着1，5-AG测定方法的完善，以及相关临床研究的深入，其对DM诊断和监测的价值也越来越受到临床的重视。本文就目前国内外对血清1，5-AG的研究进展做一综述。

1　生物学特性

1，5-AG又称1，5-无水葡萄糖醇、1，5-脱氧葡萄糖，是吡喃糖C1位上的羟基被还原后所生成，结构类似葡萄糖或山梨醇，属多元醇。最早是1888年由Chodet从Polygara A-mara细菌中分离出来的，1973年Pitkahen等首次从人脑脊液中检出，而进一步研究证实其血清中含量在多元醇糖类物质中仅次于葡萄糖，但在DM患者中显著降低。1，5-AG的生理作用和机制尚不明确，已有证据提示1，5-AG主要来源于食物摄取，并伴有少量但重要的内源性合成，且分布于所有组织及器官中。

1，5-AG的性质比较稳定，不参与能量代谢，且人体对1，5-AG的摄取和排泄具有自动调节能力，处于动态平衡状态，故其在血浆中的浓度十分稳定。1，5-AG因其相对分子质量低、亲水性及非结合形式，能自由滤过肾小球基底膜，在肾近端小管被葡萄糖载体竞争性重吸收。对于DM患者，当经肾小球滤过的葡萄糖超过肾糖阈时，会对1，5-AG在近曲小管的重吸收产生竞争性抑制，使尿中1，5-AG的排泄量增加，从而导致血清中其含量降低。1，5-AG水平受高血糖的持续时间和浓度的影响，因此在对DM患者的治疗过程中，如果血糖水平降至正常时，1，5-AG也会以每天0.5 μg/mL的速率逐渐恢复正常。

1，5-AG以游离形式存在于人体中，含量约为500～1000 mg。人体内的1，5-AG主要来自食物，大约每天产生4.4 mg，部分由内源性途径合成，经消化道入血并分布于全身的组织和器官中。2004年Nowatzke等［1］的研究显示血清1，5-AG的含量在美国健康人群中分别为5.9～31.8 mg/mL（女性）和10.2～33.8 mg/mL（男性）。孙杰等［2］通过对281例中国正常人群的研究得到1，5-AG的正常参考值为68～251 μmol/L，其中男性80～267 μmol/L，女性66～206 μmol/L。上述研究均发现相同年龄段、体重指数区间男性的1，5-AG水平明显高于女性，说明正常人群的1，5-AG水平与性别有关，但与年龄、体重指数均无关。

2　检测方法

早期用于检测1，5-AG的方法为气相、液相色谱法，该类方法专用仪器昂贵，且操作十分繁琐、费时，不适合用于临床常规检验。直至1994年Fukumura等［3］首先报道采用全酶法测定血清中1，5-AG，该方法简便快速，既能自动分析，又能手工操作，且该检测方法作为筛选DM的随机实验较其他方法更为敏感，因此，全酶法适合在临床实验室中开展，但试剂费用昂贵。

后来，郭建华等［4］进一步研究的改良全酶法，其测定原理为1，5-AG经葡萄糖激酶、吡喃糖氧化酶作用，使血清中的葡萄糖彻底转化为不与吡喃糖氧化酶反应的6-磷酸葡萄糖酸内酯，以除去内源性葡萄糖的干扰。该改良全酶法得到了与全酶法同样的检测效果，而且价格低，降低了临床检测成本和患者的费用，因此适合在常规实验室中推广应用。

液质联用分析技术是近年来迅速发展的定量分析技术，日本在1994年报道采用液质联用分析法测定尿毒症和DM患者的血清1，5-AG。国内衡晓香［5］对 243例 2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）患者和267例正常人、69例老年非DM患者的血浆1，5-AG含量进行了测定，建立了正常人群的参考值范围。其检测原理是在血液标本中加入内标及蛋白沉淀剂（甲醇），蛋白沉淀后离心分离，直接检测，血液标本的预处理操作极为简便，同时由于液质联用分析技术的自动化程度较高，能轻松地应对高通量的样本分析，可较好地满足临床的需要。

1，5-AG浓度较稳定，基本上不受饮食的影响，且与病程、年龄、体重无关，对检验标本无特殊要求，血清血浆均可，标本可储存时间长（4℃可维持4 w，零下20℃可维持3年），能准确反映短期血糖的变化。

3　临床应用

3．11，5-AG可作为DM的筛选、诊断指标近十年来，国外很多流行病学研究发现，美国糖尿病协会推荐的以FPG＞7.8 mmol/L和餐后2 h血糖＞11.1mmol/L作为DM的诊断标准，二者水平会受饮食、药物、活动及体内代谢变化等因素的影响，因此并不是一个灵敏的诊断指标。为弥补现有方法的不足，国内外学者一直在寻找DM的诊断筛选指标。

早在1975年，Servo等［6］就开始在脑脊液和血清中观察1，5-AG与DM之间的相关性。1975年，Pinkaanen在T1DM患者体内发现其浓度较正常人低，进一步研究证实DM患者体内的1，5-AG水平较正常人低。2006年，我国的魏任雄等［7］发现，分别以1，5-AG（71.3 μmol/L）、HbA1c（7.24%）、FA（2.3 mmol/L）和FPG（6.66 mmol/L）作为诊断DM的临界值，对诊断DM的敏感性分别为84.7%、63.3%、66.3%和82.7%。陈家坚等［8］研究分别以1，5-AG（14 mg/L），FPG（6.2 mmol/L）和HbA1c（6.4%）作为诊断DM的临界值，其敏感性分别为90.0%，88.0%，82.0%，特异性分别为93.3%，90.0%，76.7%。提示1，5-AG对于DM的诊断具有较高的敏感性和特异性，可为DM的早期预测和早期筛查提供可靠的依据。

李丽英等［9］对1，5-AG在DM诊断中的价值的Meta分析显示，1，5-AG对DM的诊断优势比为10.76，对于诊断DM具有较高的临床价值。1，5-AG诊断DM的优势在于，首先，1，5-AG在DM患者血液中相对稳定，与患者的年龄、性别、病程无关，并且与患者的饮食状态几乎无关，能准确反映短时间段内患者的血糖控制情况；其次，1，5-AG还可用于葡萄糖激酶突变所致的青少年发育期DM亚型的诊断。该分析还发现，l，5-AG较HbA1c更能准确而迅速地反映DM患者3-7 d内的血糖控制情况，尤其是餐后血糖的波动，对于监测轻度DM患者的血糖波动具有较大的优越性。

由此可见，1，5-AG是诊断DM较灵敏的指标。因此，积极开展1，5-AG检测有助于早期诊断DM，区分其亚型并且有助于监测其血糖控制情况，对于DM患者的诊断和治疗具有重要的临床意义。

3．21，5-AG测定可作为监测DM血糖控制的指标1，5-AG可灵敏反映葡萄糖的排泌变化，在进行降糖治疗的过程中，1，5-AG水平以每天0.5 μg/mL的速度逐渐升高至接近正常，且不易受到其他代谢因素的影响，故可很好地反映DM患者的血糖和尿糖情况。而采用1，5-AG对DM患者进行干预后的短期评价最早由Yamanounchi等［10］进行，其研究结果提示1，5-AG较HbA1c和FA能更早反映干预后血糖水平的变化。即使在血糖控制接近正常的DM患者中，1，5-AG的变化幅度也明显高于HbA1c。孙杰等［2］研究1，5-AG、HbA1c和糖化血清白蛋白（glycated albumin，GA）的变化情况与上述国外研究结果类似，且与基线相比，1，5-AG能快速且大幅度地反映血糖的变化，第一个显著的变化在治疗的第2周即明显体现，在随后的时间段中较HbA1c和GA的变化更为明显，而HbA1c和GA的变化缓慢、相对滞后且幅度较小。以上研究均证实了1，5-AG在反映短期血糖变化中的优势。还有研究［11］认为，1，5-AG水平能更准确、更灵敏地反映DM较短时期内的血糖控制程度，而且由于血浆1，5-AG升幅较宽，分析误差较小，测定结果比HbA1c和FA更加客观。因此，1，5-AG可极敏感极快速且准确的反映短期血糖的变化，为临床提供参考依据，对临床医师及时为DM患者找到适当的治疗方案和评估治疗效果提供了帮助。

3．31，5-AG测定对DM合并血管病变的诊断价值微血管病变是DM患者最常见的严重慢性并发症，是一组以微血管结构和功能改变为特征的病变，主要表现为糖尿病肾病（diabetic nephropathy，DN）及糖尿病视网膜病变（diabetic retinopathy，DR），严重影响了DM患者的生存质量［12］。

DM患者中，1，5-AG水平与DM微血管病变及大血管病变均有密切的关系。Kim等［13］研究发现，1，5-AG与DM微血管病变，特别是与DR密切相关，在HbA1c＜8.0%时，较低1，5-AG水平的DM患者的视网膜病变发病率明显升高。波兰也有研究［14］发现，1，5-AG水平可以预测CD4+和CD8+淋巴细胞亚群的变化，与动脉粥样硬化的进展密切相关，而日本的一项研究［15］则发现 1，5-AG的改变与心-踝血管指数（反映动脉粥样硬化的指标）显著相关。

张丽等［16］对81例DM患者（包括25例T2DM患者、44 例DR患者、12例DN患者）和52例非DM患者的研究结果显示，DM患者血糖水平显著高于非DM患者，其中DR和DN患者的血糖水平分别显著高于非DR和非DN患者；DM患者的血清1，5-AG水平显著低于非DM患者，且DR和DN患者的1，5-AG水平也分别显著低于非DR和DN患者。充分说明血糖水平升高，1，5-AG水平降低，患者发生DM微血管病变的风险明显增加，血糖和1，5-AG检测在DM微血管病变中均有着良好的指导作用。该研究通过ROC曲线确定血糖的最佳临界点为5.145 mmol/L，敏感性为88.9%，特异性为90.4%，约登指数为0.7927，ROC曲线下面积为0.9330。血清 1，5-AG的最佳临界点为 98.650 μmol/L，敏感性为92.6%，特异性为96.2%，约登指数为0.8875，ROC曲线下面积为0.9800。提示1，5-AG能提高DM合并血管损伤的诊断敏感性和特异性，为DM合并血管损伤的早期预测提供了可靠的依据。

3．41，5-AG与血脂的相关性T2DM是一种以胰岛素抵抗和胰岛β细胞功能障碍为病理机制、以慢性高血糖为特征的代谢病，该病不仅是糖代谢异常，而且是合并脂代谢异常的“糖脂病”，由此认为，血脂异常与高血糖、高血压、肥胖等构成DM慢性并发症的独立危险因素［17］。

T2DM患者糖代谢异常并伴随血脂代谢紊乱，多表现为血糖、HbA1c、甘油三酯（triglyceride，TG）及总胆固醇（total cholesterol，TC）水平增高，而1，5-AG水平下降。袁月星等［18］研究结果显示，DM患者TG、TC、HbA1c明显高于健康对照组，而1，5-AG低于对照组。说明HbA1c、1，5-AG与TC之间存在一定的相关性，血糖控制不佳的患者TC相对较高，但TG不一定完全升高，这可能是因为影响TG的因素相对较多，单纯的血糖变化对TG影响不大的缘故。该研究还发现，l，5-AG水平较低的DM患者其TC水平较高。而TC与低密度脂蛋白胆固醇增高可促使动脉粥样硬化的形成与发展，高密度脂蛋白胆固醇可促进TC代谢，预防动脉粥样硬化形成，其水平降低与动脉粥样硬化的发生也有密切关系，临床上可出现心脑等重要脏器的器质性疾病［19］。DM患者存在明显的脂代谢紊乱，HbA1c、1，5-AG与血脂特别是TC的变化有明显的相关性，1，5-AG水平越低，DM患者血脂水平升高的可能性越大，发生动脉粥样硬化等血管性病变的可能性也越大。因此，1，5-AG水平不但能反映DM患者血糖水平的变化，也能在一定程度上反映血脂的变化，早期监测DM患者的1，5-AG水平，对预防和诊断DM患者心脑血管并发症的发生具有一定的临床意义。

3．51，5-AG在DM酮症酸中毒监测中的应用张颖等［20］对23例DM酮症酸中毒患者的血糖、1，5-AG及乙酰乙酸+β-羟丁酸进行检测，结果显示在连续4 d的监测中，DM酮症酸中毒患者的1，5-AG水平与血糖及乙酰乙酸+β-羟丁酸均具有较高的负相关性。提示1，5-AG可作为监测较短时间内DM酮症酸中毒患者血糖、血酮体控制的灵敏指标。该研究采用吡喃糖氧化酶法检测1，5-AG水平，在选择DM酮症酸中毒病例时，排除了尿毒症患者，这是因为尿毒症患者血中肌酐水平升高，可干扰吡喃糖氧化酶法测定，使1，5-AG的检测结果偏高，因此不适用于尿毒症患者。

DM酮症酸中毒是DM的重要并发症之一，如不及时治疗，将严重威胁生命，因此寻找一种既敏感又特异的诊断指标具有重要的临床意义。血清1，5-AG是一个新的诊断和监控DM的指标，可以作为较短时间内监测血糖、血酮体控制情况的灵敏指标，尤其与血糖、乙酰乙酸和β-羟丁酸联合检测可全面反映DM酮症酸中毒患者的机体代谢水平，对DM酮症酸中毒具有较高的诊断价值。

4　小结

1，5-AG不受DM患者年龄、性别、体重、饮食等因素的影响，作为一个新的DM诊断指标，其敏感性高，特异性强，可准确反映DM患者近期的血糖波动情况及超过肾糖阈的高血糖状况，同时能辅助诊断和监测DM患者的常见并发症，对筛查、诊断及治疗DM具有重要的临床价值，适于临床推广应用。

1Nowatzke W，Sarno MJ，Birch NC，et al.Evaluation of an assay for serum 1，5-anhydroglucitol（GlycoMark）and determination of reference intervals on the Hitachi 917 analyzer.Clin Chim Acta，2004，350：201-209.

2孙杰，窦京涛，杨国庆，等.1，5-脱水葡萄糖醇：可能是更好反映短期血糖控制水平的标志.中华糖尿病杂志，2012，4：212-215.

3Fukumura Y，Tajima S，Oshitani S，et al.Fully enzymatic method for determining 1，5-anhydro-D-glucitol in serum.Clin Chem，1994，40：2013-2016.

4郭建华，李莉，李晓强，等.两种全酶法测定1，5-脱水葡萄糖醇方法比较.郧阳医学院学报，2005，24：238-239.

5衡晓香.一种新型的测试方法-脱水山梨糖醇在糖尿病病人中的应用，江苏大学，2009.

6Servo C，Pitkanen E.Variation in polyol levels in cerebrospinal fluid and serum in diabetic patients.Diabetrologia，1975，11：575-580.

7魏任雄，熊彬.1，5-脱水葡萄糖醇对2型糖尿病诊断的临床意义.现代实用医学，2006，6：385-386.

8陈家坚，叶余辉，温卓莲.1，5-脱水葡萄糖醇用于筛查糖尿病的研究.现代检验医学杂志，2009，11：68-70.

9李丽英，唐晓初，李兰.1，5-脱水葡萄糖醇对糖尿病诊断价值的Meta分析.医学综述，2014，5：1668-1671.

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15Ohira M，End K，Oyama T，et al.Improvement of postprandial hyperglycemia and arterial stiffness upon switching from premixed human insulin 30/70 to biphasic insulin aspart 30/70.Metabolism，2011，60：78-85.

16张丽，安恒庆，许大成，等.血清1，5-脱水葡糖醇测定对糖尿病血管损伤的诊断价值.国际检验医学杂志，2014，6：1620-1621.

17雷海，程改存，陆鹏，等.阿托伐他汀治疗2型糖尿病合并颈动脉粥样硬化的疗效观察.现代医学，2010，38：387-389.

18袁月星，王尧.2型糖尿病患者1，5-脱水葡萄糖醇与血脂的相关性分析.东南大学学报，2014，33：774-778.

19赵水平.血脂与动脉粥样硬化及其干预新动向.中国动脉硬化杂志，2009，17：169-171.

20张颖，于永光.血清1，5-脱水葡糖苷浓度变化与糖尿病酮症酸中毒监测的研究.中国急救医学，2008，7：643-644.

（本文编辑：张志成）

（2014-02-03）