阿昔洛韦耐药机制及相关流行病学研究

对阿昔洛韦及相关药物（如泛昔洛韦、伐昔洛韦）的耐受常见于免疫缺陷患者，包括人免疫缺陷病毒（human immunodificiency virus，HIV）感染者及移植患者，很少发生于免疫功能正常的人群。该文对其耐药机制及流行病学研究进行简要的说明。

阿昔洛韦、泛昔洛韦及伐昔洛韦是核苷类抗病毒药物。细胞摄取后，阿昔洛韦依靠病毒编码的胸苷激酶（thymidine kinase，TK）转化为阿昔洛韦单磷酸盐，随后被胞内酶转化为阿昔洛韦三磷酸酯，后者是单纯疱疹病毒 DNA聚合酶的一种特异性抑制剂。胸苷激酶的减少、缺乏或者活性改变可导致阿昔洛韦磷酸化减少；病毒DNA聚合酶的改变，使其对阿昔洛韦三磷酸盐的亲和力降低，此时发生病毒对阿昔洛韦耐药。单纯疱疹病毒对阿昔洛韦的耐药提示其可能对核苷类抗病毒药物存在交叉耐药。

有研究对12例2型疱疹病毒（HSV-2）耐药的艾滋病患者进行分析，发现每一株病毒都存在胸苷激酶的显著缺陷；它们对于同样需要磷酸化作用来发挥抗病毒活性的更昔洛韦也具有交叉耐药，但对可直接抑制DNA聚合酶的膦甲酸十分敏感。

阿昔洛韦在有正常免疫的人群中很少产生耐药，流行病学研究已经证实只有＜1%的正常免疫个体对阿昔洛韦耐药。阿昔洛韦耐药更多见于免疫缺陷的人群，包括HIV感染者。在对3 602例因生殖器溃疡就诊于性病门诊的患者进行研究发现，2 088例有HSV-2感染证据。实验室检查显示0.18%（3/1 644）HIV血清阴性患者出现HSV-2耐药，而5.3%（12/266）HIV血清阳性患者出现HSV-2耐药。

研究证实，疱疹皮损中出现HSV耐药菌株并不一定预示着阿昔洛韦治疗失败。大部分的耐阿昔洛韦病毒株是胸苷激酶缺陷株，与敏感株相比，体外致病性较弱，在正常宿主中，缺陷株通常可以被机体自发清除而无需治疗。另外，已经证实TK-缺陷株无人-人间传播。临床鲜有耐药HSV感染具有正常免疫功能人群的报道。

免疫缺陷患者出现阿昔洛韦耐药，可能与这些患者溃疡愈合较慢，从而使抗病毒药物应用时间延长，最终导致耐药发生的风险增高。如果已经给予患者充分的抗病毒治疗，皮损仍然持续或扩大，此时阿昔洛韦耐药的实验室证据就至关重要。HIV感染者HSV耐药的危险因素包括HSV反复感染、之前使用阿昔洛韦（特别是患者是否未按标准剂量服药）、长期皮损未愈、CD4细胞计数低。

[From UpToDate, 2014年7月14日]