三伏天天灸调节慢性阻塞性肺疾病稳定期免疫功能研究进展

张惠敏梁爱武

（1.广西中医药大学，广西 南宁 530001；2.广西中医药大学附属瑞康医院，广西 南宁 530011）

三伏天天灸调节慢性阻塞性肺疾病稳定期免疫功能研究进展

张惠敏1梁爱武2

（1.广西中医药大学，广西 南宁 530001；2.广西中医药大学附属瑞康医院，广西 南宁 530011）

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是慢性气道炎症性疾病，近年的研究表明，COPD气道慢性炎症与固有免疫、细胞免疫、体液免疫、自身免疫有关。三伏天天灸疗法治疗COPD稳定期,能有效的调节人体的免疫功能。文章就三伏天天灸调节COPD稳定期免疫功能的应用研究近况做一综述。

三伏天天灸；慢性阻塞性肺疾病稳定期；免疫机制；固有免疫；适应性免疫

慢性阻塞性肺疾病（COPD）是一种以持续气流受限为特征的可以预防和治疗的疾病，其气流受限多呈进行性发展，与气道和肺组织对烟草烟雾等有害气体或有害颗粒的慢性炎性反应增强有关[1]。目前 COPD发病机制尚未完全明了，大多数观点认为与气道和肺部慢性炎症、蛋白酶和抗蛋白酶失衡、氧化和抗氧化失调有关。随着研究的不断深入，近年来提出了COPD的慢性炎症与异常的固有免疫、适应性免疫、自身免疫有关。在中医病机方面，COPD稳定期主要以本虚为主，与肺脾肾密切相关。三伏天天灸疗法是在自然界阳气最为旺盛的时候，通过经络穴位、药物相互作用调节肺脾肾三脏功能，以鼓舞正气，恢复机体阴阳平衡，从而调节机体免疫功能，改善肺功能，减少并发症及提高患者的生活质量，体现了中医“未病先防，既病防变”的理念。本文结合相关文献，对近10年来COPD免疫发病机制及天灸疗法对COPD稳定期机体免疫功能调节进展状况作一综述。

1 COPD中医病因病机及天灸治疗理论

祖国医学认为，慢性阻塞性肺疾病属中医“肺胀、喘证、痰饮、咳嗽”等范畴。COPD病因病机多因肺脏受外邪六淫反复侵袭，升降失常，久则肺虚，子盗母气，肺病及脾，脾失健运，贮湿酿痰，肺脾两虚，气机不利，血行不畅，瘀痰互结。病势深入，母病及子，耗伤肾气，摄纳无权，气浮于上，气化不利，水饮停聚，痰瘀水饮气结壅滞发为肺胀。稳定期治疗的目的在于减轻症状，阻止病情发展，缓解或阻止肺功能下降，改善活动能力，提高生活质量，降低病死率[2]。天灸疗法作为中医外治法之一，综合经络、腧穴、中药、时间为一体，依据经络学说《灵枢·海论》：“夫十二经脉者，内属于脏腑，外络于肢节，沟通表里，贯穿上下”，通过经络传导和调整，纠正脏腑阴阳偏衰，改善人体营卫气血运行；腧穴双向调节作用，清代名医徐大椿：“汤药不足尽病……用膏药贴之，闭塞其气，使药性从毛孔而腠理，通经活络，或提而出之，或攻而破之，较服药尤为有利，且无毒副之作用”；以及运用通经走窜、开窍活络之品，在COPD稳定期结合“天人相应”“冬病夏治”“治未病”的思想，予三伏天天灸，通过穴位和药效的双重，调整机体气血功能，调和阴阳，舒经活络，驱邪外出，增强机体免疫力，达到治病目的[3]。

2 COPD免疫机制

2.1COPD与固有免疫

固有免疫是机体抵御病原体感染的第一道防线。主要由组织屏障（如皮肤黏膜及其附属成分）、固有免疫细胞（如中性粒细胞、单核巨噬细胞、树突状细胞）、固有免疫分子（防御素、溶菌酶、补体）和固有免疫受体组成。慢性阻塞性肺疾病（COPD）是气道慢性炎症性疾病，在炎症的启动及持续过程中，固有免疫起到重要作用。固有免疫反应产生的多种酶和炎症介质与慢性支气管炎、COPD中肺泡的破坏、基质成分的降解及组织重塑有关。研究表明，巨噬细胞在 COPD患者及动物模型的支气管肺泡灌洗液(BALF)、痰液、气道、肺组织中均明显升高，活化后其分泌的多种炎性介质（TNF-α、TGF-β、INF-γ、IL-1等）可激发淋巴细胞、中性粒细胞、血管内皮细胞等参与炎症反应，此外源于巨噬细胞的基质金属蛋白酶(MMP)可以降解胶原及弹性蛋白-细胞外基质，形成肺气肿病理变化。Calikoğlu等[4]发现 COPD肺组织MMP-9、抑制剂金属蛋白酶组织抑制因子-1（TIMP-1）表达明显增强，MMP-9除了通过破坏细胞外基质外（ECM），且与呼吸道炎症、呼吸道重构和气流受限密切相关。Navratilova等[5]研究COPD患者和健康者肺内的表达，结果提示MMP-1、 7-9、TIMP-1、TIMP-4明现强于对照组。这些研究提示巨嗜细胞原性MMP的增多是导致蛋白酶-抗蛋白酶系统失衡的重要原因。中性粒细胞是肺部弹性蛋白酶的主要来源，（外周血中性粒细胞）PMN凋亡延迟、存活时间延长和持续激活与COPD的发病有关，中性粒细胞弹性蛋白酶(NE)水平升高、α1抗胰蛋白酶水平（α1-AT）相对不足是导致弹性蛋白破坏和肺泡壁损伤引起肺气肿的机制之一[6，7]。树突状细胞作为功能最强的抗原提呈细胞，DCs的迁移、聚集是其分化成熟、进行抗原呈递、激活T细胞的必需环节，被激活的相关趋化因子同时也在 COPD的炎症反应中起重要作用。研究发现COPD患者肺部DC聚集，数量增多，但成熟度下降，噬细胞炎性蛋白-3(MIP-3)(CCL20)与其受体 C-C型趋化因子受体2(CCR2)的表达增强，CCL20作为DCs最强的趋化因子，C-C型趋化因子受体6(CCR6)又是CCL20的受体，而DCs又可以表达CCR6，提示三者相关性可能导致慢性炎症持续存在，引起肺气肿和小气道病变[8-10]。

2.2COPD与细胞免疫

COPD的发生发展与机体的细胞免疫功能减退或紊乱有关，机体维持正常的免疫功能状态有赖于T细胞亚群维持一定的比例，尤其是 CD4+/CD8+比值相对稳定，同时致敏的 T淋巴细胞可产生的各种可溶解的、具有生物活性的细胞因子，介导细胞免疫反应。CD4+T细胞分为Th1、Th2、Th17与Treg细胞，可调节细胞免疫防御和过敏性炎症反应；CD4+细胞减少使产生淋巴细胞、协助B细胞产生抗体和辅助其它淋巴细胞的功能减弱；CD8+细胞是抑制性T淋巴细胞，其过度激活，可以通过分泌穿孔素、颗粒酶、淋巴毒素及表达 FasL参与COPD发病。Tang Y等[11]研究发现COPD患者外周血中CD3+、CD4+及CD4+/ CD8+比值降低，NK细胞和B淋巴细胞水平降低，尤其是CD8+细胞亚群介导，其过度表达与肺功能呈负相关。Wang H等[12]研究显示COPD患者中CD4+T细胞亚群紊乱，尤其是Th17/Treg失衡可导致炎症因子IL-17、IL-22、IL-10及TGF-β等分泌增多等，这些物质促使中性粒细胞和巨噬细胞募集到肺部炎症组织并分泌弹性蛋白酶破坏肺组织。Wang C等[13]研究发现Th1/Th2失调，使IL-4、TNF-γ和IL-18分泌致气道炎症、黏液高分泌及气道重塑。

2.3COPD与体液免疫

B淋巴细胞是由哺乳动物骨髓或鸟类法氏囊中淋巴样前体细胞分化成熟而来，在抗原刺激下可分化为浆细胞，合成和分泌免疫球蛋白(Ig)，呼吸道中有两种主要类别的免疫球蛋白形式，分别是IgA、IgG，IgA的抗体主要位于鼻咽部和上呼吸道，以分泌型sIgA形式存在，可以中和多种病毒和某些细菌的能力，有效地凝聚微生物，利于黏液纤毛转运系统的清除；IgG主要在下呼吸道大量存在，具有凝集颗粒、中和毒素、细菌毒素，充当巨噬细胞处理细菌时的调理素，激活补体发挥溶菌等作用，主要执行机体的体液免疫。Gosman等[14]报道慢阻肺患者支气管活检的B细胞数量增加，可能是慢性阻塞性肺疾病的发病机理。Seys等[15]提出B细胞激活因子(BAFF)在激活B细胞和适应性体液免疫反应中起着重要作用，在慢性阻塞性肺疾病(COPD)中淋巴滤泡B细胞激活因子过度表达与疾病严重程度有关。Brandsma等[16]提出香烟作为COPD的主要致病因素对呼吸道分泌型黏液腺的结构和功能有损害作用，可导致SIgA水平低下，使凝聚病毒、细菌和微生物及IgG调理作用减弱。阮威君等[17]提出慢性阻塞性肺疾病阴虚痰热证IgA、IgG、IgM、补体C3、C4降低，这可能是该证型患者病势迁延，病情易反复的原因。

2.4COPD与自身免疫

自身免疫反应是机体对自身抗原形成的自身抗体与致敏淋巴细胞的反应，当自身反应过抗，超出了生理强度，自身抗体通过与肺部自身抗原形成免疫复合物，在补体或其他效应因子的作用下，引起细胞和组织损伤，促进COPD的发生发展。Bonarius等[18]研究发现 COPD患者中存在抗核抗体（ANA）自身抗体异常表达，且ANA阳性的COPD患者与体重指数（BMI）偏低有关，与吸烟、一秒用力呼气容积肺FEV1等并无明显关系。李素珍等[19]提出COPD患者SnRNP（小分子核糖核蛋白体）自身抗体的异常表达，可造成蛋白质合成错误，使执行特定免疫功能的蛋白质缺乏或功能改变，造成基因在表达过程中积累错误信息。Kuo等[20]研究发现COPD患者血清中抗细胞角蛋白-18抗体阳性率高达76%，且与COPD患者的FEV1有关，证明体液自身免疫可能参与了COPD的发病机制。喻杰等[21]发现在吸烟COPD肺气肿患者抗弹性蛋白抗体中含量明显增高，认为抗弹性蛋白抗体参与的免疫反应参与COPD肺气肿病程进展。张蔷等[22]发现COPD大鼠模型血清抗内皮细胞抗体（AECA）水平均明显高于正常对照组（P<0.05），AECA作为导致内皮细胞损伤相关的自身免疫组分可能参与了COPD的发病机制。

3 天灸在调节COPD稳定期免疫功能中的应用及研究

3.1天灸对COPD稳定期固有免疫的调节

天灸对稳定期COPD有固有免疫调节作用，孔凡盛等[23]经过穴位敷贴“肺俞”、“脾俞”治疗COPD模型老鼠，敷贴I、II组中性粒细胞侵润、单核巨噬细胞侵润、气道腔内渗出及病理积分显著降低，提示穴位敷贴能够减少吸烟大鼠巨噬细胞和中性粒细胞对气道组织的侵润，降低其引起的炎症反应，从而起到治疗吸烟引起的气道炎症的作用。田怡等[24]研究夏季三伏天予消喘膏贴数疗法对COPD稳定器期患者诱导痰中性粒细胞计数的影响，结果提示治疗组经敷贴治疗后，中性粒细胞明显减少，(P<0.05)，说明帖敷治疗可降低气道分泌物中中性粒细胞的水平，减轻气道炎症，提高气道局部slgA水平，增强钻膜局部免疫能力。赵丽红等[25]采用加味桑白皮膏穴位贴敷治疗COPD患者，结果治疗后白细胞及中性粒细胞水平均降低，组内治疗前后差异有显著性，P<0.05。

3.2天灸对COPD稳定期细胞免疫的调节

天灸对稳定期COPD有细胞免疫调节作用，尤其在调节T细胞亚群介导的免疫应答方面。邢筱华[26]观察冬病夏治消喘散穴位贴敷对慢性阻塞性肺疾病稳定期患者细胞免疫的影响，结果行穴位贴敷治疗者能提高血清(CD+3、CD+4、CD+4/CD+8水平(P＜0.05)，具有统计学意义，说明消喘散对COPD稳定期患者免疫功能具有良好的调节作用，提高患者免疫功能及抗病能力，改善患者生活质量。钟美容等[27]在常规西药治疗上予三九、三伏天加用中药穴位敷贴结合艾灸治疗COPD患者，观察2组患者治疗前后外周血T淋巴细胞亚群的变化对COPD疗效的影响，结果干预组总有效率为92%，对照组总有效率为 80%，2组疗效比较差异有统计学意义(P<0.05)；与治疗前比较，2组患者治疗后CD3、CD4、CD4／CD8均显著升高(P均<0.05)，且干预组显著高于对照组(P均<0.O1)，提示天灸疗法防治COPD临床疗效显著，能提高机体免疫力，进而起到未病先防、既病治疗的作用，值得临床推广应用。崔小娜等[28]关于三伏天灸与三伏针刺对免疫学影响进行观察对比，结果天灸组较针刺组在降低血清IgE、淋巴细胞转换率和嗜酸性粒细胞计数方面有显著性差异(P<0.05)，提示天灸疗法通过时间、经穴及药物三重作用，可抑制嗜酸性粒细胞的浸润和变态反应，提高细胞的免疫机能。

3.3天灸对COPD稳定期体液免疫调节

COPD患者普遍存在体液免疫功能低下，冬病夏治中药穴位贴敷能够提高呼吸道免疫球蛋白水平，增强呼吸道抗病能力。宁利群等[29]对稳定期COPD患者使用白芥子、细辛、元胡等敷料于三伏、秋分、三九、春分四个季节给予穴位贴敷，观察治疗后1个月免疫学指标IgG、IgA、CD3、CD4、CD8，结果示治疗 1月后临床症状、免疫数据等改善实验组好于对照组(P<0.05)，实验组通过天灸使免疫球蛋白IgA比例上升，CD4数量增多。周志华等[30]在每年夏天之初伏、中伏、末伏应用三伏膏对 302例慢性支气管炎患者进行穴位贴敷治疗，其中寒证267例，热证35例，两组部分患者在治疗后，免疫球蛋白尤其是 IgG的含量上升明显，与治疗前比较，P<0.05，具有统计学意义，提示应用三伏膏贴敷也能调节患者的免疫水平，提高其生活质量。潘继红等[31]在盐酸氨溴索片、舒弗美片口服，万托林气雾剂吸入治疗上于每年冬九天与夏伏天加用中药“伏九贴膏”穴位敷贴治疗COPD患者，观察治疗前后血清免疫学指标的变化，结果IgG，IgA，IgM合成增加，结论示“伏九”中药穴位贴敷可提高COPD患者的免疫力，提高COPD患者的综合疗效。宋昱晨[32]观察中药穴位贴敷与卡介苗素注射两种方法治疗稳定期慢性阻塞性肺病(COPD)的免疫指标的变化结果IgG、IgA、IgM免疫球蛋白水平相应升高，显著改善患者体液免疫。刘斌等[33]予三九、三伏天加用中药穴位敷贴对慢性阻塞性肺疾病免疫球蛋白及C反应蛋白的影响，治疗后免疫球蛋白及C反应蛋白改善也优于对照组(P<0.05)。傅开龙等[34]观察三伏三九穴位贴敷对慢性阻塞性肺疾病，发现治疗组血清IgA、IgG、IgM逐年升高，而 IgE逐年降低，说明经过三伏三九贴敷治疗，可提升体液免疫，而减轻IgE介导的超敏反应。

3.4天灸抑制COPD稳定期炎症介质合成和释放

天灸能够抑制COPD炎症细胞在气道和肺泡内大量聚集所引起的炎性反应，延缓并对抗气道的纤维化及重塑过程，进而提高患者的生活质量。朱琳等[35]观察穴位敷贴对慢性阻塞性肺疾病稳定期患者气道重塑的干预作用及机制，结果能降低TNF－α、IL－1水平，下调NF－κB的活性，推测穴位敷贴治疗可能通过抑制NF－κB的活性来控制气道炎症，发挥对气道重塑的干预作用。王海峰等[36]观察中药穴位贴敷治疗慢性阻塞性肺疾病患者免疫功能的影响，结果降低IL-4、TNF-α水平，提示在穴位贴敷可能通过抑制细胞因子、黏附分子表达，减轻炎症反应。吴洪皓等[37]观察天灸对慢性阻塞性肺疾病(COPD)稳定期患者生命质量、炎症介质(IL－8、TNF－α)及 T细胞亚群(CD4、CD8、CD4/CD8)的影响，药物敷贴穴位能降低炎症介质(IL－8、TNF－α)表达、提高T淋巴细胞亚群指标(CD4、CD8、CD4/CD8)表达水平，提示天灸疗法能够在一定程度上降低炎症反应，提高肌体免疫力，达到改善生命质量目的。刘佳等[38]应用“三伏贴”观察对稳定期慢性阻塞性肺疾病（COPD）患者系统炎症的影响，结果提示IL-8及CRP较治疗前均明显下降趋势，与安慰剂组比较差异有统计学意义，虽然治疗组 6个月后炎症因子略有上升趋势但与安慰剂组比较炎症因子仍明显下降，差异有统计学意义，结论提示冬病夏治穴位敷帖可以降低COPD患者炎症相关因子的分泌，从而抑制气道局部炎症，缓解症状。田怡等[39]予COPD稳定期患者三伏天消喘膏贴敷，可降低气道分泌物中IL-8、LEP(瘦素)、中性粒细胞的水平，减轻气道炎症，提高气道局部SIgA水平，增强钻膜局部免疫能力，从而起到治疗稳定期COPD的作用。郑秋菊[40]用隔药饼灸观察慢性支气管炎模型大鼠血清相关免疫细胞因子1L-4、LL-8影响，结果下调大鼠的促炎因子IL-8、同时上调了抑炎因子IL-4，说明隔药饼灸对慢支大鼠模型IL-8、IL-4的失衡有调节作用，切断了气道炎症反应链，抑制气道炎症反应，进而改善了慢支的症状。

4 总结

COPD患者每到冬季天气寒冷时则会发作或加重，三伏天天灸疗根据《素问·四气调神大论》中的“春夏养阳”的原则，于三伏天进行穴位贴敷，此时人体腠理疏松，药物通过皮肤吸收达到扶正固本调整人的阴阳平衡，提高机体免疫力，预防疾病复发或减轻其症状。穴位贴敷治疗 COPD，尤其是在改善机体免疫功能状态有较好的临床疗效，且操作简便，费用低廉，不良反应相对少，被越来越广泛应用。但是在临床上由于选择的治疗药物、穴位、治疗时间、用药剂量、中医辨证分型及疗程不尽相同，而且不同的病人年龄体质病程各有差异，很难达到规范化、系统化。因此今后除了继续开展临床研究以外，还要进行理论机制方面的探讨，明确其适应证、禁忌证。

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The research progress of immune function in patients with chronic obstructive pulmonary disease in dog day moxibustion regulation

Chronic obstructive pulmonary disease (COPD) is a chronic airway inflammatory disease. In recent years, the research shows that COPD is associated with the innate immunity, cellular immunity, humoral immunity and autoimmunity. The dog day moxibustion therapy for stable COPD, can effectively regulate the immune function of human body. An overview of application and research status of the dog day moxibustion regulating the immune function of COPD in stable phase.

Dog day moxibustion;chronic obstructive pulmonary disease; immune mechanism; innate immunity; adaptive immunity

R563

A

1008-1151(2015)09-0111-04

2015-08-11

张惠敏（1990－），女，广东梅州人，广西中医药大学在读研究生，研究方向为中西医结合防治慢性肺系疾病。

梁爱武（1968－），女，广西玉林人，广西中医药大学附属瑞康医院教授，主任医师，从事中西医结合防治慢性肺系疾病的临床工作。