来氟米特联合糖皮质激素治疗难治性肾病综合征的疗效分析

刘月侠 吕鸿

肾病综合征是一种临床常见的肾小球疾病，是多种肾脏病理损害所致的严重的蛋白尿及其引起的一组综合征，最大的特征是大量蛋白尿和低蛋白血症。其病因复杂，遗传因素、过敏性体质等原发性因素以及感染、中毒、代谢性疾病均会导致肾病综合征的发生［1，2］，目前临床主要采用糖皮质激素进行治疗，但临床上仍有一些患者由于对激素不敏感、依赖，致使疾病反复复发，成为难治性肾病综合征［3］该种疾病治疗棘手，复发率高，若得不到合理有效的治疗，则会发展成为终末期肾病，严重影响患者的生活质量。以往多采用在激素基础上加用细胞毒药物环磷酰胺治疗，可获一定的疗效，但临床观察到许多不良反应，因此限制了其临床应用。来氟米特是一种新型的抑制嘧啶合成的免疫抑制剂，近年来大量研究表明其治疗狼疮肾炎和难治性肾病综合征可获得确切疗效［4］。为了对比观察在激素基础上分别加用来氟米特及环磷酰胺治疗难治性肾病综合征的疗效并评价其安全性，笔者开展研究，报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2010年6月至2011年6月在本院肾内科治疗的65例难治性肾病综合征患者作为研究对象。所有患者均符合第三届肾脏病学术会议肾病综合征的诊断标准，且排除存在严重感染、肝肾功能障碍、白细胞减少、3个月内存在其他免疫抑制剂使用史的患者、乙肝标志物阳性及妊娠期、哺乳期女性。将患者随机分为观察组(n=33)和对照组(n=32)。观察组中，男21例，女12例;年龄22～58岁，平均年龄(30±14)岁;生化检查:血白蛋白(18 ±4)g/L，24 h小时尿蛋白定量为(8±3)g;病因包括:原发性肾病综合征19例，狼疮性肾炎10例，紫癜性肾炎4例;病理类型:微小病变型14例，膜性肾病9例，系膜增生性IgA肾小球肾炎6例，局灶节段硬化性肾小球肾炎4例。对照组中，男23例，女9例;年龄21～56(30±13)岁;生化检查:血清白蛋白为(19±4)g/L，24 h尿蛋白定量为(8±3)g;病因包括:原发性肾病综合征20例，狼疮性肾炎7例，紫癜性肾炎5例;病理类型:微小病变型13例，膜性肾病10例，系膜增生性IgA肾小球肾炎6例，局灶节段硬化性肾小球肾炎3例。2组患者在性别比、年龄、血白蛋白、24 h蛋白定量以及病因、病理方面比较差异无统计学意义(P＞0.05)。

1.2 治疗方法 观察组给予来氟米特50 mg/d，在第4～7天按30 mg/d服用，从第8天按20 mg/d服用;对照组给予环磷酰胺冲击治疗，8 ～12 mg·kg－1·d－1加入0.9%氯化钠200 ml中静脉滴注，1个月2次，积累总量≤150 mg/kg。2组均同时口服强的松，1 mg/kg，每天顿服，连用12周，再根据患者的病情和耐受情况逐步减量。2组均观察6个月，期间停用其他免疫抑制剂及细胞毒类药物。对比观察2组的疗效、生化指标变化及用药期间不良反应。

1.3 疗效判断 完全缓解:尿常规检查蛋白转阴或24 h尿蛋白定量正常，血白蛋白正常;显效:尿常规检查蛋白减少2个或24 h尿蛋白定量正常减少≥40%，血白蛋白接近正常;有效:尿常规检查蛋白减少1个或24 h尿蛋白定量正常减少＜40%，血白蛋白有所改善;无效:尿蛋白及血清白蛋白无改善或加重者。总有效率包括完全缓解率和显效率。

1.4 统计学分析 应用SPSS 13.0统计软件，计量资料以±s表示，采用t检验，计数资料比较χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组治疗前后生化指标的变化比较 2组治疗前后24 h尿蛋白定量、三酰甘油和胆固醇水平与治疗前比较均明显降低(P＜0.05)，血白蛋白水平则显著升高(P＜0.05);与对照组比较，观察组24 h尿蛋白定量和血白蛋白水平变化更为明显，差异有统计学意义(P＜0.05)。见表1。

表1 2组治疗前后生化指标变化的比较,±s

表1 2组治疗前后生化指标变化的比较,±s

注:与治疗前比较，*P＜0.05;与对照组比较，#P＜0.05

组别 时间 尿蛋白定量(g/24 h)白蛋白(g/L)胆固醇(mmol/L)三酰甘油(mmol/L)尿素氮(mmol/L)肌酐(μmol/L)观察组 治疗前 7.7 ±3.0 18.3 ±4.2 9.5 ±3.2 3.5 ±1.1 6.7 ±2.1 88 ±10(n=33) 治疗后 1.3 ±1.1*#36.0 ±6.2*#4.6 ±1.8* 1.2 ±0.6* 6.3 ±3.2 90 ±13对照组 治疗前 7.6 ±3.2 18.6 ±4.4 9.2 ±3.0 3.6 ±1.2 6.8 ±2.2 86 ±10(n=32) 治疗后 2.0 ±1.2* 31.3 ±5.4* 4.4 ±1.7* 1.5 ±0.8*6.4 ±3.1 89 ±13

2.2 2组临床疗效比较 观察组总有效率为78.79%，对照组总有效率为71.90%，组间比较差异无统计学意义(P＞0.05)。见表2。

表2 2组临床疗效比较 例(%)

2.3 2组不良反应比较 2组患者均顺利完成研究。观察组不良反应发生率为12.1%，对照组不良反应发生率为31.4%，2组差异有统计学意(P＜0.05)。观察组较对照组发生不良反应轻且多可逆。见表3。

表3 2组不良反应比较 例(%)

3 讨论

肾病综合征是肾内科常见、多发病，近年来随着糖皮质激素和细胞毒药物的广泛应用，预后已有较大改善，但仍有部分患者因为激素依赖、激素抵抗或病情反复复发而形成难治性肾病征。患者可表现微小病变型、膜性肾病、系膜增生性肾小球肾炎及局灶节段硬化性肾小球肾炎，若不能给予有效的治疗，将有可能发展成为终末期肾病。以往临床治疗此种疾病多采用环孢素、环磷酰胺等免疫抑制剂，也能获得不错疗效，但环孢素会引起血压升高，同时也可能造成肾脏小血管及间质损伤［5］。而环磷酰胺可能发生肝损害、骨髓抑制、出血性膀胱炎和脱发等副作用，使多数患者难以耐受。因此，临床工作者应该寻求一种更为安全有效的治疗难治性肾病综合征的治疗方案已迫在眉睫。

来氟米特是一种新型的异唑类嘧啶合成的免疫抑制剂，经口服后，可在肠壁和肝脏内转化为一种新的活性代谢物A771726并分布于肝、肾和皮肤组织内，发挥药理效应。其主要作用机制为:(1)直接作用于核苷酸的代谢产生，从而对RNA、DNA的合成产生抑制作用;(2)抑制蛋白酪氨酸激酶的活性，使淋巴细胞的活性受到抑制，从而抑制体液和细胞免疫;(3)抑制单核细胞与内皮黏附分子的表达，从而阻止单核细胞在炎症部分的聚集，进而缓解患者的炎性反应;(4)可以减少肾小球处免疫复合物的沉积数量，抑制蛋白尿，从而使蛋白尿恢复正常。文献报道，来氟米特已广泛用于器官移植及类风湿关节炎的治疗，而且对狼疮性肾炎也能获得满意的疗效［6］。本研究中，对65例难治性肾病综合征患者分组应用来氟米特或环磷酰胺联合糖皮质激素进行治疗，结果显示:来氟米特组总有效率78.79%，环磷酰胺组总有效率71.90%，2组比较差异无统计学意义(P＞0.05)，但24 h尿蛋白定量和血白蛋白水平变化比环磷酰胺组更为明显，组间比较差异有统计学意义(P＜0.05)，说明来氟米特疗效可靠，尤其在对提升血白蛋白、降尿蛋白上具有一定优势，在不良反应反方面，来氟米特组也相对较轻，发生率12.1%，显著低于环磷酰胺组。

综上所述，来氟米特联合糖皮质激素治疗难治性肾病综合征具有较好的疗效性、安全性和耐受性，值得临床医生推广应用。

1 Okamoto K，Tokunaga K，Doi K，et al.Common variation in GPC5 is associated with acquired nephrotic syndrome.Nature Genetics，2011，43:459-463.

2 Machuca E，Benoit G，Antignac C.Genetics of nephrotic syndrome:connecting molecular genetics to podocyte physiology.Human Molecular Genetics，2009，18:185-194.

3 张连云，刘云，马海军，等.LEF和CTX治疗难治性肾病综合征的对照研究.临床医学，2010，30:8-10.

4 冯春玲.来氟米特治疗难治性肾病综合征的临床观察.中国现代药物应用，2009，3:133-134.

5 赵明辉，陈香美，谌贻璞，等.霉酚酸酯治疗难治性肾病综合征的临床观察.中华医学杂志，2001，81:528-531.

6 曹励欧，倪兆慧，钱家麒，等.来氟米特对IV型及V型狼疮性肾炎的诱导维持治疗.中华肾脏病杂志，2007，23:3-7.